联合应用曲美替尼（Trametinib）和达拉非尼可改善BRAF突变阳性黑色素瘤患者

在BRAF V600E/K突变阳性转移性黑色素瘤患者中，MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）和BRAF抑制剂达拉非尼显示出优于化疗的无进展生存期(PFS)。然而，疾病抗性的出现和皮肤鳞状细胞癌的发展与BRAF抑制有关。同时抑制BRAF和甲乙素减轻了这些效应，如在曲美替尼和达拉非尼联合用药与达拉非尼单药治疗的I/II期研究和曲美替尼和达拉非尼联合用药与达拉非尼单药治疗的III期研究中所示，总缓解率(ORR)、PFS和皮肤鳞状细胞癌的发生率均有改善。

COMBI-V III期研究旨在确定在BRAF V600E/K突变阳性转移性黑色素瘤患者的OS方面，曲美替尼和达拉非尼组合优于vemurafenib。将患者以1:1的比例随机分组，接受达拉非尼(150mg，每日两次)和曲美替尼(2mg，每日一次)作为一线治疗，符合条件的患者年龄≥18岁，ECOG表现状态≤1，组织学证实为不可切除的IIIC或IV期BRAF V600E/K突变阳性转移性黑色素瘤。除了那些接受治疗且病情稳定超过12周的患者外，所有患者都是首次接受治疗，没有脑转移，根据V600E vs V600K突变和LDH水平进行分层。

根据中期分析，IDMC建议停止该研究，该分析证明曲美替尼和达拉非尼联合用药的OS获益超过了预先指定的疗效终止界限。在分析时，曲美替尼和达拉非尼组未达到中位OS，vemurafenib组未达到中位OS 17.2个月(风险比，HR 0.69，p = 0.002)。亚组分析中的OS数据有利于曲美替尼和达拉非尼组。曲美替尼和达拉非尼组的PFS为11.4比7.3个月(HR 0.56，p<0.001)。在两个研究组中，最佳确认缓解率的差异为13%，再次有利于曲美替尼和达拉非尼治疗(p<0.001)。曲美替尼和达拉非尼组的反应持续时间为13.8个月，vemurafenib组为7.5个月。

两组的不良事件发生率大致相似，与之前试验的数据一致。然而，在接受vemurafenib治疗的患者中，所有级别和3级的关节痛、皮疹、脱发、角化过度、光敏性和皮肤乳头状瘤更常见。3级发热更多出现在曲美替尼和达拉非尼组。在BRAF抑制剂相关的不良事件中，皮肤小细胞癌和角化棘皮瘤、角化过度、皮肤乳头状瘤、手足综合征、脱发、光敏性和晒伤以及非皮肤恶性肿瘤更多地出现在vemurafenib组。

COMBI-V研究中观察到的缓解率为64%，其中13%为完全缓解，51%为部分缓解，26%的患者观察到病情稳定。中位PFS为7.3个月，OS为17.2个月。COMBI-v证实，在BRAFV600突变黑素瘤中，与单一BRAF抑制相比，BRAF抑制剂和MEK抑制剂治疗的组合具有改善的疗效。这种组合导致BRAF野生型细胞中反常MAPK途径激活产生的毒性降低。曲美替尼和达拉非尼的毒性与单一治疗观察到的毒性相似。如果成熟的数据证实了目前的观察，BRAF和MEK抑制将成为BRAFV600黑色素瘤的新的标准靶向治疗。