劳拉替尼（Lorlatinib）耐药后，再吃什么药?

劳拉替尼（Lorlatinib）是一种新型的第三代ALK TKI，能够穿透血脑屏障，并对大多数已知的耐药突变具有一定的广谱效力，这些突变可能在使用克唑替尼和第二代ALK TKIs治疗期间发生。劳拉替尼的安全性与其他ALK TKI不同，不良事件的严重性通常为轻度至中度，很少导致永久停药，并且通常可以通过调整劳拉替尼的剂量和/或标准药物治疗来控制。由劳拉替尼既是CYP3A酶系统的底物，又是CYP3A酶系统的诱导剂，因此禁用强CYP3A诱导剂。

大约一半的ALK TKIs获得性耐药机制是ALK激酶蛋白依赖性的，劳拉替尼导致45%的客观缓解率和持久缓解，可以抑制克唑替尼和第二代ALK TKIs的大部分耐药突变，尤其是G1202R突变，是一种强效、可透过大脑的小大环分子。有研究表明，劳拉替尼可以有效抑制先前报道的包括G1202R和L1196M在内的tough耐药突变，并且它对一些洛替尼耐药ALK化合物突变也有效，如L1198F+C1156Y和G1202R+L1198F。在临床相关小鼠模型中，包括细胞系衍生异种移植物(CDX)和患者衍生(PDX)肿瘤模型，它有效地诱导了G1202R耐药性肿瘤消退。此外劳拉替尼还可以通过抑制SRC活性来敏化对ALK TKI具有固有抗性的H2228细胞。劳拉替尼是一种多功能抑制剂，可以抑制NTRK(神经营养蛋白受体激酶)、ROS1 (ROS原癌基因1)和ALK的活性。

总的来说，劳拉替尼是一种非常有前途的治疗方法，可以克服ALK耐药的各种机制，包括继发性突变和旁路信号激活。目前正在I/II期临床试验中评估劳拉替尼对患有ALK基因重排的晚期实体瘤患者的疗效。