阿达格拉西布（Adagrasib）对多种KRAS G12C 突变肿瘤产生益处

根据2023 年 4 月会议上发表的研究，在 I/II 期 KRYSTAL-1 试验中，KRAS 抑制剂阿达格拉西布在先前治疗过的胰腺导管腺癌、胆道癌和其他携带 KRAS G12C 突变的实体瘤患者中表现出有希望的临床活性。这些结果来自于中位随访 16.8 个月后对多队列研究的一个分支进行的更新分析。

阿达格拉西布单一疗法在多种KRAS G12C 突变实体瘤中表现出具有临床意义的活性，而这些肿瘤尚无标准治疗方案，

KRYSTAL-1 队列是评估KRAS G12C 突变实体瘤的最大 II 期肿瘤不可知数据集，不包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌。

KRAS是细胞生长、增殖和生存所必需的信号通路介导者，是癌症中最常见的突变癌基因。 KRAS G12C 突变在一系列实体瘤中充当致癌驱动因素。KRAS G12C 突变发生在多种胃肠道癌症中，包括结直肠癌 (3%–4%)、阑尾癌 (3%–4%)、小肠癌 (1%–3%)、胆道癌 (1%) ）和胰腺导管腺癌（1%–3%）。在胃肠道之外，它们最常见于非小细胞肺癌 (14%)、子宫内膜癌 (1.5%) 和卵巢癌 (0.4%)。

阿达格拉西布是一种共价 KRAS G12C 抑制剂，可在非活性状态下不可逆地选择性结合KRAS G12C。它具有许多有利的特性，包括半衰期长（23 小时）、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透性。该药物获得美国食品和药物管理局加速批准，用于治疗KRAS G12C 突变的 NSCLC，并与西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C 突变的结直肠癌，并获得突破性疗法称号。

KRYSTAL-1 是一项多队列 I/II 期试验，评估阿达拉西对携带KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的疗效。整个人群中有多个患有各种肿瘤的队列，这些队列接受不同剂量的治疗（有时与其他药物联合治疗）。在 II 期队列，该队列接受阿达格拉西单药治疗，该药物每日两次口服 600 毫克，治疗对象为患有不可切除或转移性KRAS G12C 突变实体瘤（不包括非小细胞肺癌和结直肠癌）的患者。

截至2022年10月1日，该组入组了64例患者，其中胰腺癌21例，胆道癌12例，阑尾癌10例，卵巢癌5例，食管或胃食管交界处癌症4例，胃食管交界处癌4例。原发灶未知，小肠癌 3 例，子宫内膜癌 3 例，乳腺癌和胶质母细胞瘤各 1 例。他们之前接受过两种系统治疗，但 34% 的人至少接受过三种治疗，8% 的人之前没有接受过治疗。

57 名患有可测量疾病的患者至少接受一剂治疗，且中位随访时间为 16.8 个月，获得了疗效结果。盲法独立中央审查的客观缓解率为 35.1%，均为部分缓解。疾病控制率为86.0%，中位缓解持续时间为5.3个月。中位无进展生存期为 7.4 个月，中位总生存期为 14.0 个月。

活性根据肿瘤类型而变化。阿达格拉西布对胆道癌尤其有效。 1 年时，该队列中 14.6% 的患者无进展，87% 的患者存活。胰腺癌患者也受益匪浅。

96.8% 的患者观察到任何级别的治疗相关不良事件，但这些事件主要是 1 级和 2 级，主要是恶心 (49.2%)、腹泻 (47.6%)、疲劳 (41.3%) 和呕吐 (39.7%) ）。 25.4% 的患者发生 3 级治疗相关不良事件；一名患者 (1.6%) 出现 4 级发热性中性粒细胞减少症。没有患者因治疗而死亡。

治疗相关的不良事件导致 25 名患者（39.7%）减少剂量，28 名患者（44.4%）中断剂量。没有一个导致治疗停止。