普纳替尼（Ponatinib）联合低强度化疗成为新诊断 Ph+ ALL 的潜在新 SOC

3 期 PhALLCON 研究 (NCT03589326) 的主要终点是一线普纳替尼 (Iclusig) 联合降低强度化疗在治疗新诊断费城染色体 (Ph) 阳性急性淋巴细胞白血病患者方面优于伊马替尼 (Gleevec)。

诱导结束时，接受普纳替尼治疗的患者 (n = 154) 达到微小残留病 (MRD) 阴性的完全缓解 (CR) 率为 34.4%，而接受伊马替尼治疗的患者为 16.7% (n = 78；RR，2.06；RR，2.07)。 95% CI，1.19-3.56；P = .0021）。该终点被描述为血液学 CR 持续至少 4 周，加上 MRD 阴性定义为不大于 0.01% BCR::ABL1 (MR4)。普纳替尼组的中位随访时间为 20.4 个月（范围，18.4-23.9），伊马替尼组的中位随访时间为 18.1 个月（范围，13.9-24.3）。

总体而言，诱导结束时，普纳替尼组的 MRD 阴性率为 41.6%，伊马替尼组为 20.5%（RR，1.94；95% CI，1.19-3.17；P = .0017）。 MRD 阴性的中位持续时间（定义为从首次记录的 MRD 阴性到首次记录的 MRD 阴性消失的时间）在普纳替尼组中不可估计（NE；95% CI，17.0-NE），而该时间为 20.9 个月（95% CI，17.0-NE）。 10.9-NE）在伊马替尼组中。普纳替尼治疗失败的中位时间无法估计，而伊马替尼治疗失败的中位时间为 21.9 个月。

普纳替尼是一种非常有效的 BCR::ABL1 抑制剂，具有针对野生型和BCR::ABL1 [突变疾病]（包括T315I）的活性突变，普纳替尼与类固醇、化疗或免疫疗法的组合已被证明非常有前景，并且通过倾向评分匹配被认为优于达沙替尼 [Sprycel] 和伊马替尼，PhALLCON 试验表明，与伊马替尼相比，普纳替尼联合低剂量化疗治疗 Ph 阳性 ALL 患者的疗效更佳，诱导结束时 MRD 阴性 CR 率显着更高，具有临床意义。

[酪氨酸激酶抑制剂] TKI 与化疗或类固醇的组合是 Ph 阳性 ALL 患者的 SOC [并且]低化疗与第一代或第二代 TKI 的交叉试验比较报告了 12 周 CMR 率大约 14% 到 40%，[但是]尽管初始反应率很高，但经常观察到耐药性，并且常常是由T315I激酶结构域突变的获得引起的。

该研究的次要终点是无事件生存期 (EFS)，在 164 名接受普纳替尼治疗的患者和 81 名接受伊马替尼治疗的患者的意向治疗人群中进行评估。普纳替尼组的中位值为 NE，伊马替尼组为 29.0 个月（HR，0.65；95% CI，0.39-1.10）。该分析的事件包括任何原因导致的死亡、诱导结束时未能达到 CR 或 CR 复发。

还报告了无进展生存期和总生存期（PFS、OS）。普纳替尼和伊马替尼的中位 PFS 分别为 20.0 个月（95% CI，11.8-NE）和 7.9 个月（95% CI，6.2-12.4）（HR，0.58；95% CI，0.41-0.83）。两组的中位 OS 均为 NE，但与伊马替尼相比，普纳替尼有获益的趋势（HR，0.76；95% CI，0.38-1.52）。

PhALLCON 旨在评估诱导阶段后的主要终点，然后是每个研究方案的巩固期、巩固后阶段和单药使用阶段。

Ph 阳性 ALL 或BCR::ABL1阳性 ALL 成年患者被随机分配至普纳替尼组，起始剂量为 30 mg，每天一次，如果诱导期后达到 MRD 阴性 CR，则剂量减少至 15 mg，或伊马替尼 600毫克每天一次。在三个 28 天周期的诱导阶段，两种 TKI 均与低剂量长春新碱加地塞米松联合给药，随后在 6 个 28 天周期中低剂量甲氨蝶呤加阿糖胞苷，然后在 11 个 28 天周期中低剂量长春新碱加泼尼松。后合并阶段的天周期。此后给予单药 TKI 直至治疗结束。

入组标准还包括 ECOG 表现状态 0 至 2，无慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病病史或当前诊断，以及无临床显着或不受控制的心血管疾病。普纳替尼组的中位年龄为 54 岁（范围，19-82），伊马替尼组的中位年龄为 52 岁（范围，19-75）。男性占研究人群的一半以下（普纳替尼组和伊马替尼组分别为 45% 和 47%），大多数患者（96% 和 94%）的 ECOG 体能状态为 0 或1。

入组时，普纳替尼组的中位白细胞计数为 4.4 × 10 9 /L（范围，0.4-198），而伊马替尼组的中位白细胞计数为 3.2 × 10 9 /L（范围，0.2-81）。基线时普纳替尼组的中位原始细胞计数略高，中位值为 80%（范围，0%-100%），而伊马替尼组为 75%（范围，0%-100%）。

确定的主要BCR::ABL1变异是 p190（70% vs 65%）和 p210（24% vs 31%）。

在第 3、5、7 和 9 个治疗周期期间评估 MRD 阴性。使用 MR4 截止值，每个周期期间普纳替尼的 MRD 阴性反应率为 43% (n = 61/142)、63% (n = 57/ 90)、70% (n = 41/59) 和 92% (n = 44/48)。伊马替尼组的这些比率分别为 22% (n = 15/68)、52% (n = 17/33)、40% (n = 8/20) 和 47% (n = 7/15)。

使用不大于 0.0032% (MR4.5)的BCR::ABL1阈值，普纳替尼在每个周期中均优于伊马替尼。在第 3、5、7 和 9 周期，普纳替尼与伊马替尼的 MRD 阴性率分别为 27% vs 15%、40% vs 30%、48% vs 25% 和 63% vs 27%。

截至数据截止时，与伊马替尼组相比，普纳替尼组中有更多患者接受研究治疗（分别为 41% 和 12%）。普纳替尼组 95 名患者中止治疗的原因包括造血干细胞移植（HSCT；30%）、缺乏疗效（7%）、不良反应（AE；12%）、疾病进展（4%）或其他(4%)。在伊马替尼组中，70 名患者因 HSCT 停止治疗的比例为 37%，26% 为缺乏疗效，12% 为 AE，6% 为疾病进展，5% 为其他原因。普纳替尼组有 21 名患者死亡，伊马替尼组有 13 名患者死亡。

在接受普纳替尼治疗后可进行随访的患者中，有 35%（n = 163）接受了后续抗癌治疗，而在接受伊马替尼治疗的患者中，这一比例为 57%（n = 81）。分别有 19% 和 37% 的患者接受了第二代或第三代 BCR::ABL1 TKI 和/或免疫治疗。值得注意的是，13 名患者在接受伊马替尼研究后继续接受基于普纳替尼的治疗。

普纳替尼的安全性与伊马替尼相当，众所周知，伊马替尼是一种耐受性非常好的 TKI。可安全评估的人群包括普纳替尼组的 163 名患者和伊马替尼组的 81 名患者。严重的治疗中出现的 AE (TEAE) 与普纳替尼组中 60% 的患者和伊马替尼组中 56% 的患者经历过这些事件相当。每组中 3/4 级 TEAE 的发生率分别为 90% 和 93%。每组中 5% 的患者报告了 5 级 TEAE。

有趣的是，普纳替尼组的 4 名患者和伊马替尼组的 1 名患者报告了治疗引起的动脉闭塞事件。据报道，每组中有 12% 的患者发生了治疗引起的静脉血栓栓塞事件。据报道，普纳替尼组与伊马替尼组中因 TEAE 导致的剂量修改、减少和中断的比例分别为 10% vs 9%、20% vs 22% 和 68% vs 40%。

普纳替尼组和伊马替尼组最常见的 3/4 级非血液学 TEAE 分别包括丙氨酸转氨酶升高（19% vs 9%）、脂肪酶升高（13% vs 19%）、低钾血症（6% vs 19%）、高血压（12% vs 6%）和恶心（3% vs 7%）。最常见的 3/4 级血液学 TEAE 是血小板计数减少（63% vs 58%）、白细胞计数减少（53% vs 49%）、中性粒细胞计数减少（49% vs 46%）、淋巴细胞计数减少（ 38% vs 47%）、贫血（31% vs 36%）和发热性中性粒细胞减少症（23% vs 19%）。