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来氟米特片-Arava
中国首个正式批准的治疗狼疮性肾炎的药物。
【适应症】
本品适用于以下疾病：
(1)成人类风湿关节炎，有改善病情作用。
(2)狼疮性肾炎。
【推荐剂量】
(1)成人类风湿关节炎：
口服。由于来氟米特半衰期较长，建议间隔 24 小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合Ⅰ期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日 50mg，之后根据病情给予维持剂量一日 10mg 或 20mg。
在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。
(2)狼疮性肾炎：
口服。根据病情选择适当剂量，推荐剂量一日一次，一次 20-40mg，
病情缓解后适当减量。可与糖皮质激素联用，或遵医嘱。
【不良反应】
最常报告的不良反应为：血压轻度升高、白细胞减少、感觉异常、头痛、头晕、腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜疾病（例如，阿弗他性口炎、口腔溃疡）、腹痛、脱发增加、湿疹、皮疹（包括斑丘疹）、瘙痒、皮肤干燥、腱鞘炎、CPK（磷酸肌酸激酶）增加、厌食、体重减轻（通常不明显）、无力、轻度过敏反应和肝脏参数[转氨酶（特别是丙氨酸转氨酶 ALT），γ-GT（谷酰转肽酶）、碱性磷酸酯酶、胆红素较少见]升高。
【药理作用】
来氟米特是具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，主要抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。一些体内外试验表明本品具有抗炎作用。
【贮藏】
遮光，密封，干燥处保存。
【有效期】
36个月
【服用方法】
-本品口服用药。
【推荐剂量】
(1)成人类风湿关节炎：
口服。由于来氟米特半衰期较长，建议间隔 24 小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合Ⅰ期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日 50mg，之后根据病情给予维持剂量一日 10mg 或 20mg。
在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。
(2)狼疮性肾炎：
口服。根据病情选择适当剂量，推荐剂量一日一次，一次 20-40mg，
病情缓解后适当减量。可与糖皮质激素联用，或遵医嘱。
【药物过量】
曾报告患者长期过量服用来氟米特，用药日剂量高达推荐日剂量 5 倍的，也有成人和儿童急性用药过量的报道。绝大部分用药过量病例中未报告不良事件。符合来氟米特安全性的不良事件为：腹痛、恶心、腹泻、肝酶升高、贫血、白细胞减少、瘙痒和皮疹。
如果发生用药过量或毒性反应，建议使用考来烯胺或活性炭加速消除。3 例健康志愿者在一天 24 小时内 3 次口服给予 8g 考来烯胺，24 小时内特立氟胺血浆水平降低约 40%，在 48 小时内降低 49%-65%。 已经证明，通过口服或鼻胃管给予活性炭（将粉末制成混悬液）（在 24 小时内每 6 小时给予 50g），24 小时内特立氟胺血浆浓度降低 37%，在 48 小时内降低 48%。 根据临床需要可以重复该清洗流程。 血液透析和 CAPD（慢性非卧床腹膜透析）研究结果表明，来氟米特的主要代谢产物特立氟胺不可透析。
【不良反应】
最常报告的不良反应为：血压轻度升高、白细胞减少、感觉异常、头痛、头晕、腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜疾病（例如，阿弗他性口炎、口腔溃疡）、腹痛、脱发增加、湿疹、皮疹（包括斑丘疹）、瘙痒、皮肤干燥、腱鞘炎、CPK（磷酸肌酸激酶）增加、厌食、体重减轻（通常不明显）、无力、轻度过敏反应和肝脏参数[转氨酶（特别是丙氨酸转氨酶 ALT），γ-GT（谷酰转肽酶）、碱性磷酸酯酶、胆红素较少见]升高。
【禁忌】
本品禁用与以下患者：
-对本品活性成份、主要活性代谢产物特立氟胺或对乳糖、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛任一辅料过敏（特别是既往发生过史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑）的患者。
-肝功能受损的患者。
-处于严重免疫缺陷状态的患者，例如 AIDS（艾滋病）。
-骨髓功能严重受损或重度的贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少或因类风湿关节炎以外原因导致血小板减少的患者。
-严重感染的患者。
-中度至重度肾功能不全患者，因为缺乏该患者群的临床使用经验。
-严重低蛋白血症患者，例如患有肾病综合征。
-孕妇或者在来氟米特治疗期间以及此后在血浆活性代谢产物水平高于 0.02mg/L期间未采取可靠避孕措施的育龄期女性。在开始接受来氟米特治疗之前，必须排除妊娠。
-哺期女性。
【注意事项】
-肝脏反应：
有病例报道在来氟米特治疗期间发生罕见的严重肝损伤，包括死亡病例。大部分病例发生在治疗的前 6 个月内。多数存在与其他肝毒性药物的合并用药情况。严格遵守监测建议至关重要。
在开始使用来氟米特之前，必须检查 ALT（SGPT），并且在治疗的前 6 个月内定期检测（每两周一次），同时检测全血细胞计数，此后每 8 周检查一次。
当 ALT（SGPT）升高至正常上限 2 至 3 倍时，可以考虑将剂量从 20mg 降低至 10mg，并且必须每周监测一次。如果 ALT（SGPT）升高超过正常上限 2 倍并持续，或者 ALT 升高超过正常上限 3 倍，则必须停用来氟米特并启动清洗程序。建议在停用来氟米特治疗后继续监测肝酶，直至肝酶水平恢复正常。由于可能存在肝毒性效应的叠加，因此建议在来氟米特治疗期间戒酒。
-血液学反应 ：
在开始接受来氟米特治疗之前、治疗前 6 个月内每 2 周一次以及此后每 8 周一次检测ALT 和全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）。
在既有贫血、白细胞减少症和/或血小板减少症以及骨髓功能受损患者或有骨髓抑制风险的患者中，血液学异常风险增加。如果出现这种反应，应考虑清洗以降低特立氟胺的血浆水平。
如果出现严重的血液学反应（包括全血细胞减少症），则必须停止来氟米特和其他伴随的骨髓抑制治疗，并启动来氟米特清洗流程。
-与其他治疗药物联合用药：
迄今为止，尚未在风湿病患者的随机试验中充分研究来氟米特与抗疟疾药（例如，氯喹和羟氯喹）、肌注或口服金、D-青霉胺、硫唑嘌呤和其他免疫抑制剂（包括肿瘤坏死因子 α 抑制剂）联合用药情况。因此联合用药相关风险（特别是在长期治疗中）尚未可知。由于本品与其他 DMARD（如甲氨蝶呤）联合用药可能导致毒性叠加或增强（例如，肝毒性或血液毒性），因此不建议两者联合使用。
不建议特立氟胺与来氟米特联合用药，因为来氟米特是特立氟胺的母体化合物。
-转换为其他治疗：
来氟米特在体内存在时间长，因此如果不进行清洗即转换为其他 DMARD（如甲氨蝶呤），即使在换药后很长时间内，附加风险的可能性（动力学相互作用、器官毒性）增加。 类似地，近期接受肝毒性或血液毒性药物（如甲氨蝶呤）治疗可能导致副作用增加；因此，开始来氟米特治疗需慎重考虑这些利益/风险情况，并建议在换药初期进行密切监测。
-皮肤反应 ：
如果发生溃疡性口腔黏膜炎，应停止使用来氟米特。
在接受来氟米特治疗的患者中报告了十分罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症以及伴随嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）的药物反应。一旦观察到疑似此类严重反应的皮肤和/或粘膜反应，则必须停用来氟米特和任何其他可能相关的治疗药物，并立即进行来氟米特清洗。在这种情况下，须采用完全清洗流程，并禁止再次服用来氟米特。使用来氟米特后报告了脓疱性银屑病和银屑病恶化。考虑到患者的病情和既往史，可考虑停药。
-感染：
已知免疫抑制性药物（如来氟米特）可能会导致患者更容易发生感染（包括机会性感染）。感染本质上可能更严重，因此可能需要及早和有力的治疗。如果发生严重的不可控制的感染，则可能需要中断来氟米特治疗并施行如下所述的清洗流程。
在接受来氟米特和其他免疫抑制剂的患者中报告了罕见的进行性多灶性脑白质病（PML）病例。
在开始治疗之前，应根据当地指南评估所有患者的活动性和非活动性（“潜伏性”）结核病。这包括病史、以往与结核患者的接触和/或适当的筛选（例如，肺部 X 射线、结核菌素试验和/或干扰素-γ 释放试验，如适用）。提醒处方医生有关结核菌素皮肤试验结果假阴性的风险，特别是那些严重或免疫功能低下的患者。由于可能重新激活感染，因此应对结核病史的患者进行密切监测。
-呼吸系统反应 ：
曾报告病例在来氟米特治疗期间发生间质性肺疾病，以及罕见的肺高压。有间质性肺疾病病史的患者发生这种反应的风险可能增加。间质性肺疾病是一种潜在致命性疾病，可能在治疗期间急性发作。肺部症状（如咳嗽和呼吸困难）可能导致治疗中断，并根据病情进行深入检查。
-外周神经病变 ：
在接受来氟米特治疗的患者中有外周神经病变的报道。大多数患者在停用来氟米特后症状得到改善。但是，最终结果存在很大差异：在一部分患者中神经病变得到缓解，而在另一部分患者中症状持续存在。年龄大于 60 岁、合并使用神经毒性药物和糖尿病的患者发生周围神经病变的风险可能增加。如果服用来氟米特的患者出现外周神经病变，建议停止来氟米特治疗，并执行药物清除流程。
-结肠炎
在接受来氟米特治疗的患者中曾报道发生结肠炎（包括显微镜下结肠炎）。在接受来氟米特治疗的患者中出现不明原因的慢性腹泻时，应进行适当的诊断。
-血压
在开始来氟米特治疗之前必须检查血压，并在此后定期检查。
-生育（对男性的建议）
男性患者应该了解可能存在男性介导的胎儿毒性，并保证在接受来氟米特治疗期间采取可靠的避孕措施。
-乳糖
本品含有乳糖。罕见遗传性半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症患者不能服用该药物。
-干扰电离钙水平的测定
根据使用的离子钙分析仪（例如血气分析仪）的类型，测定离子钙水平可能会错误地显示在使用来氟米特和/或特立氟胺（来氟米特的活性代谢物）治疗下的数值下降。因此，在使用来氟米特或特立氟胺治疗的患者中，观察到的离子钙水平下降的可能性值得怀疑。如果有可疑的测量，建议测定总白蛋白放射线血清钙浓度。
【特殊人群】
-妊娠：
在妊娠期给予来氟米特，其活性代谢产物特立氟胺疑似会导致严重的出生缺陷。妊娠期禁用来氟米特。
在治疗后 2 年内或在治疗后 11 天内，育龄期女性必须采取有效的避孕措施。
应该告知育龄期女性，在停止治疗后需要等待 2 年才可怀孕。如果无法采取可靠的避孕措施 2 年，则建议提前采取清洗流程。
-哺乳期：
哺乳期女性不得服用来氟米特。
-儿童用药
由于尚未在青少年类风湿关节炎（JRA）患者中证实本品的有效性和安全性，因此不建议 18 岁以下的患者使用来氟米特。
-老年用药
老年人（>65 周岁）的药代动力学数据有限，但与年轻成年人的药代动力学一致。
【适应症】
本品适用于以下疾病：
(1)成人类风湿关节炎，有改善病情作用。
(2)狼疮性肾炎。
【药物相互作用】
只在成人中进行了相互作用研究。
-甲氨蝶呤
在一项来氟米特（10-20mg/天）与甲氨蝶呤（10-25mg/周）联合用药的小型研究（n=30）中，在 30 例患者中有 5 例可见肝酶升高 2-3 倍。所有肝酶升高均得到缓解，其中 2 例患者在继续使用两种药物的情况下缓解，3 例患者在停用来氟米特后缓解。在另外 5 例患者中可见肝酶升高 3 倍以上。所有升高均缓解，其中 2 例患者在继续使用两种药物的情况下缓解，3 例患者在停用来氟米特后缓解。
在类风湿关节炎患者中，来氟米特（10-20mg/天）和甲氨蝶呤（10-25mg/周）之间未见药代动力学相互作用。
-疫苗接种
没有关于使用来氟米特时进行疫苗接种的有效性和安全性的临床数据。但是，不建议使用本品时接种减毒活疫苗。在停用来氟米特后接种减毒活疫苗时，应考虑来氟米特的长半衰期。
-华法林和其他香豆素类抗凝剂
有报告称，来氟米特和华法林联合用药时，凝血酶原时间延长。临床药理学研究发现特立氟胺与华法林存在药代动力学相互作用。因此，当本品与华法林或其他香豆素类抗凝剂联合用药时，建议密切随访和监测国际标准化比值（INR）。
-NSAIDS/皮质酮
如果患者在开始来氟米特治疗前已经使用非甾体抗炎药（NSAID）和/或皮质酮，可继续使用这些药物。
-其他药物对来氟米特的影响：
考来烯胺和活性炭
接受来氟米特治疗的患者不应服用考来烯胺或粉末化活性炭，因为这会导致血浆特立氟胺（来氟米特活性代谢产物；参见【药代动力学】）浓度快速且显著下降。其作用机制是中断了特立氟胺的肠肝循环和/或胃肠透析。
CYP450 抑制剂和诱导剂
人肝微粒体体外抑制研究结果表明细胞色素 P450（CYP）1A2、2C19 和 3A4 参与来氟米特的代谢。来氟米特和西咪替丁（非特异性弱细胞色素 P450（CYP）抑制剂）的体内相互作用研究显示，特立氟胺暴露量没有显著变化。患者联合使用多剂量利福平（非特异性细胞色素 P450 诱导剂）和单剂量来氟米特后，特立氟胺的峰浓度增加了约 40%，而AUC 没有显著变化。这一影响的作用机制尚不清楚。
来氟米特对其他药物的影响：
-口服避孕药
在一项健康女性志愿者联合服用来氟米特与含 30µg 乙炔雌二醇的三相口服避孕药的研究中，避孕药的避孕活性没有下降，并且特立氟胺药代动力学在预期范围内。特立氟胺与口服避孕药存在药代动力学相互作用。
对特立氟胺（来氟米特的主要活性代谢产物）进行了以下药代动力学和药效学相互作用研究。不能排除来氟米特在推荐剂量下存在相似的药物相互作用，因此患者使用来氟米
特时应考虑以下研究结果和建议：
-对瑞格列奈（CYP2C8 底物）的影响
特立氟胺重复给药后，瑞格列奈平均 Cmax和 AUC 增加（分别为 1.7 和 2.4 倍），这表明特立氟胺在体内是 CYP2C8 抑制剂。因此，建议对同时使用本品和经 CYP2C8 代谢的药物（如建议使用瑞格列奈，紫杉醇，吡格列酮或罗格列酮）的患者进行监测，因其具有更高的暴露量。
-对咖啡因（CYP1A2 底物）的影响
特立氟胺重复给药可使咖啡因（CYP1A2 底物）的平均 Cmax和 AUC 分别降低 18%和55%，这表明特立氟胺在体内可能是 CYP1A2 的弱诱导剂。因此，在本品治疗期间应慎重使用经 CYP1A2 代谢的药物（如度洛西汀、阿洛司琼、茶碱和替扎尼定），因为可能导致这些药物的疗效降低。
-对有机阴离子转运体 3（OAT3）底物的影响
特立氟胺重复给药后，头孢克洛平均 Cmax和 AUC 增加（分别为 1.43 和 1.54 倍），表明特立氟胺在体内是 OAT3 抑制剂。因此，应慎重联合使用本品与 OAT3 底物（例如，头孢克洛、苄基青霉素、环丙沙星、吲哚美辛、酮洛芬、呋塞米、西咪替丁、甲氨蝶呤、齐多夫定）。
-对 BCRP（乳腺癌耐药蛋白）和/或有机阴离子转运多肽 B1 和 B3（OATP1B1/B3）底物的影响
特立氟胺重复给药后，瑞舒伐他汀平均 Cmax和 AUC 增加（分别为 2.65 和 2.51 倍）。但是，血浆瑞舒伐他汀暴露量增加对 HMG-CoA 还原酶活性没有明显影响。如果合并用药，瑞舒伐他汀的剂量不应超过 10mg 每天一次。对于其他 BCRP 底物（例如，甲氨蝶呤、拓扑替康、柳氮磺吡啶、柔红霉素、多柔比星）和 OATP 家族药物，特别是 HMG-CoA 还原酶抑制剂（例如，辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、甲氨蝶呤、那格列奈、瑞格列奈、利福平），联合用药应慎重。应密切监测患者过度暴露于药物的体征和症状，并应考虑减少这些药物的剂量。
-对口服避孕药的影响（0.03mg 炔雌醇和 0.15mg 左炔诺孕酮）
特立氟胺重复给药后，炔雌醇平均 Cmax和 AUC0-24增加（分别为 1.58 和 1.54 倍），左炔诺孕酮平均 Cmax和 AUC0-24增加（分别为 1.33 和 1.41 倍）。尽管这种相互作用预计不会对口服避孕药的疗效产生不利影响，但应考虑口服避孕药的类型。
-对华法林（CYP2C9 底物）的影响
特立氟胺重复给药对 S-华法林药代动力学没有影响，表明特立氟胺不是 CYP2C9 的抑制剂或诱导剂。但是，当特立氟胺与华法林联合用药时，与单用华法林相比，观察到国际标准化比值（INR）峰值降低 25%。因此，当与华法林联合用药时，建议密切随访和监测 INR。
