【适应症】

恩曲替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗：

1）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，其肿瘤为ROS1阳性。

2）患有实体瘤的成人和12岁及以上儿童患者：

-具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，且无已知获得性耐药突变，

-转移性或手术切除可能导致严重的发病率，并且

-在治疗后有进展或没有令人满意的替代治疗。

【推荐剂量】

1. 根据是否存在ROS1重排或NTRK基因融合选择患者进行治疗。

2. ROS1阳性非小细胞肺癌的推荐剂量：600mg口服，每天一次。

3. NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量

   - 成人：每日一次口服600mg。

   -12岁及以上儿童患者：推荐剂量基于体表面积（BSA），如下所示

      a. 体表面积大于1.50 m2: 600 mg，每日一次

      b. 体表面积1.11至1.50 m2: 500 mg，每日一次

      c. 体表面积0.91至1.10 m2: 400 mg，每日一次

【不良反应】

最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉障碍、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍。

【服用方法】

整个吞下胶囊。不要打开、压碎、咀嚼或溶解胶囊中的内容物。

【推荐剂量】

1. 根据是否存在ROS1重排或NTRK基因融合选择患者进行治疗。

2. ROS1阳性非小细胞肺癌的推荐剂量：600mg口服，每天一次。

3. NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量

   - 成人：每日一次口服600mg。

   -12岁及以上儿童患者：推荐剂量基于体表面积（BSA），如下所示

      a. 体表面积大于1.50 m2: 600 mg，每日一次

      b. 体表面积1.11至1.50 m2: 500 mg，每日一次

      c. 体表面积0.91至1.10 m2: 400 mg，每日一次

【服用方法】

整个吞下胶囊。不要打开、压碎、咀嚼或溶解胶囊中的内容物。

【不良反应】

最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉障碍、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍。

跨肿瘤类型的功效

恩曲替尼的益处已在单臂试验中得到证实，该试验涵盖了相对较小的肿瘤表现出NTRK基因融合的患者样本。基于在有限数量的肿瘤类型中的总体反应率和反应持续时间，已经显示出恩曲替尼的有利效果。根据肿瘤类型以及伴随的基因组改变，效果可能在数量上有所不同。由于这些原因，只有在没有令人满意的治疗选择（即，尚未确定临床益处，或此类治疗选择已用尽）时，才应使用 恩曲替尼。

认知障碍

在恩曲替尼的临床试验中报告了认知障碍，包括精神错乱、精神状态改变、记忆障碍和幻觉。与年轻患者相比，65 岁以上的患者发生这些事件的发生率更高。应监测患者认知变化的迹象。

应告知患者使用恩曲替尼 治疗可能会改变认知。如果患者出现认知障碍，应指导患者在症状消失之前不要驾驶或使用机器。

骨折

在临床试验中使用恩曲替尼治疗的 21.9% (7/32) 儿科患者报告了骨折。据报道，小于 12 岁的患者骨折发生在下肢（好发于髋部、股骨和胫骨）。儿科患者的骨折通常在创伤很小或没有创伤的情况下发生。3 名患者发生不止一次骨折，3 名患者因骨折而中断恩曲替尼治疗。所有患者都继续进行恩曲替尼治疗，除 1 例骨折外，所有患者均康复。

应及时评估有骨折体征或症状（如疼痛、步态异常、活动能力改变、畸形）的患者。

高尿酸血症

在接受恩曲替尼治疗的患者中观察到高尿酸血症。在开始恩曲替尼之前和治疗期间应定期评估血清尿酸水平。应监测患者的高尿酸血症的体征和症状。应根据临床指征开始使用降尿酸药物治疗，并因高尿酸血症的体征和症状停用恩曲替尼。恩曲替尼剂量应根据严重程度进行修改

充血性心力衰竭

恩曲替尼的临床试验报告了充血性心力衰竭 (CHF)。在有或没有心脏病史的患者中观察到这些反应，并在利尿剂和/或恩曲替尼剂量减少/中断治疗后得到解决。

对于有 CHF 症状或已知危险因素的患者，应在开始恩曲替尼治疗之前评估左心室射血分数 (LVEF)。应仔细监测接受 Rozlytrek 的患者，对有 CHF 临床体征和症状（包括呼吸短促或水肿）的患者进行评估和临床适当治疗。

QTc 间期延长

在临床试验中使用恩曲替尼治疗的患者观察到 QTc 间期延长。

对于基线 QTc 间期超过 450 ms 的患者、先天性长 QTc 综合征患者以及服用已知会延长 QTc 间期的药物的患者，应避免使用恩曲替尼。

电解质失衡或严重心脏病患者应避免使用恩曲替尼，包括近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和心动过缓。如果主治医师认为 恩曲替尼对患有任何这些疾病的患者的潜在益处大于潜在风险，则应进行额外监测并考虑专家会诊。

建议在基线和使用恩曲替尼治疗 1 个月后评估心电图和电解质。还建议在整个恩曲替尼治疗期间根据临床指示定期监测 ECG 和电解质。

根据 QTc 延长的严重程度，恩曲替尼治疗应按照第 4.2 节中的表 4 所述进行修改。

育龄妇女

恩曲替尼在给孕妇服用时可能会造成胎儿伤害。育龄妇女必须在治疗期间和最后一剂恩曲替尼 后 5 周内使用高效的避孕方法。

有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用 恩曲替尼治疗期间和最后一次给药后的 3 个月内必须使用高效避孕方法。

药物相互作用

恩曲替尼与强或中度 CYP3A 抑制剂的共同给药会增加恩曲替尼的血浆浓度，这可能会增加不良反应的频率或严重程度。在 12 岁及以上的成人和儿童患者中，应避免将恩曲替尼与强或中度 CYP3A 抑制剂共同给药。对于成年患者，如果共同给药是不可避免的，则应减少 恩曲替尼的剂量（见第 4.2 节）。

在使用恩曲替尼治疗期间，应避免食用葡萄柚和葡萄柚产品。

恩曲替尼与强或中度 CYP3A 或 P-gp 诱导剂共同给药会降低 entrectinib 血浆浓度（见第 4.5 节），这可能会降低恩曲替尼的疗效，应避免。

乳糖不耐症

恩曲替尼含有乳糖。患有罕见的半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良遗传问题的患者不应服用该药物。

日落黄 FCF (E110)

恩曲替尼200 毫克硬胶囊含有日落黄 FCF (E110)，可能会引起过敏反应。

【适应症】

恩曲替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗：

1）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，其肿瘤为ROS1阳性。

2）患有实体瘤的成人和12岁及以上儿童患者：

-具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，且无已知获得性耐药突变，

-转移性或手术切除可能导致严重的发病率，并且

-在治疗后有进展或没有令人满意的替代治疗。

恩曲替尼对其他医药产品的影响

恩曲替尼对 CYP 底物的影响

Entrectinib 是 CYP3A4 的弱抑制剂。恩曲替尼 600 mg 每天一次与口服咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 底物）共同给药可使咪达唑仑 AUC 增加 50%，但咪达唑仑 C max降低 21%。当恩曲替尼与治疗范围较窄的敏感 CYP3A4 底物（如西沙必利、环孢菌素、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、他克莫司、阿芬太尼和西罗莫司）一起给药时应谨慎，因为药物不良反应的风险增加。

恩曲替尼对 P-gp 底物的影响

体外数据表明，恩曲替尼对 P-糖蛋白 (P-gp) 具有抑制潜力。

单次 600 mg 恩曲替尼与地高辛（一种敏感的 P-gp 底物）共同给药可使地高辛 C max增加 28%，AUC 增加 18%。地高辛单药治疗和地高辛与恩曲替尼联合给药的肾清除率相似，表明恩曲替尼对地高辛肾清除率的影响很小。

恩曲替尼对地高辛吸收的影响不被认为具有临床相关性，但尚不清楚恩曲替尼对更敏感的口服 P-gp 底物如达比加群酯的影响是否更大。

恩曲替尼对 BCRP 底物的影响

在体外研究中观察到 BCRP的抑制作用。

这种抑制的临床相关性尚不清楚，但当敏感的口服 BCRP 底物（例如甲氨蝶呤、米托蒽醌、托泊替康、拉帕替尼）与恩曲替尼联合给药时，由于吸收增加的风险，建议谨慎。

恩曲替尼对其他转运体底物的影响

体外数据表明，恩曲替尼对有机阴离子转运多肽 (OATP)1B1 具有较弱的抑制潜力。这种抑制的临床相关性尚不清楚，但当敏感的口服 OATP1B1 底物（例如阿托伐他汀、普伐他汀、瑞格列奈、瑞格列奈、波生坦）与恩曲替尼联合给药时，由于吸收增加的风险，建议谨慎。

恩曲替尼对 PXR 调节酶底物的影响

体外研究表明，恩曲替尼可诱导孕烷 X 受体 (PXR) 调节酶（例如 CYP2C 家族和 UGT）。恩曲替尼与 CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 底物（例如瑞格列奈、华法林、甲苯磺丁脲或奥美拉唑）共同给药可能会减少它们的暴露。

口服避孕药

目前尚不清楚恩曲替尼是否会降低全身性激素避孕药的有效性。因此，建议使用全身性激素避孕药的女性添加屏障方法。

其他药品对恩曲替尼的影响

根据体外数据，CYP3A4 是介导恩曲替尼代谢及其主要活性代谢物 M5 形成的主要酶。

CYP3A 或 P-gp 诱导剂对恩曲替尼的影响

多剂量口服利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂）与单剂量口服恩曲替尼联合给药可使恩曲替尼 AUC inf降低 77%，C max降低 56%。

应避免恩曲替尼与 CYP3A/P-gp 诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、圣约翰草-贯叶连翘-、阿帕鲁胺、利托那韦）共同给药。

CYP3A 或 P-gp 抑制剂对恩曲替尼的影响

伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）与单次口服恩曲替尼联合给药可使 AUC inf增加600%，C max增加 173%。

应避免同时使用强效和中效 CYP3A 抑制剂（包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、葡萄柚或塞维利亚橙）。如果无法避免同时使用强或中度 CYP3A4 抑制剂，则需要调整恩曲替尼的剂量（见第 4.2 节）。

尽管预计抑制性 P-gp 药物不会对恩曲替尼的药代动力学产生显着影响，但当强或中度 P-gp 抑制剂（如维拉帕米、硝苯地平、非洛地平、氟伏沙明、帕罗西汀）与恩曲替尼联合使用时，建议谨慎由于增加 entrectinib 暴露的风险（见第 5.2 节）。

增加胃液 pH 值的药物对恩曲替尼的影响

质子泵抑制剂 (PPI)、兰索拉唑与单次 600 mg entrectinib 剂量的共同给药降低了 entrectinib AUC 25% 和 C max 23%。

当恩曲替尼与 PPI 或其他提高胃液 pH 值的药物（例如 H2 受体拮抗剂或抗酸剂）共同给药时，无需调整剂量。