【适应症】

达拉非尼是一种激酶抑制剂，用于治疗经FDA批准的试验检测到的BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

与曲美替尼联合使用可用于：

·  用于治疗经FDA批准的试验检测到的BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

·  在完全切除后累及淋巴结的具有经FDA批准的试验检测对有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗。

·  经FDA批准检测到BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗

· 无满意的局部治疗方案的局部进展或转移性具有BRAF V600E基因突变的未分化甲状腺癌 

本品用于BRAFV600E或V600K突变阳性而无法切除的或转移黑色素瘤，V600K突变阳性而无法切除的或转移黑色素瘤须与曲美替尼合用。

【推荐剂量】

本品的推荐剂量为 150 mg 每日两次（相当于 300 mg 每日总剂量）。本品需联合曲美替尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

【不良反应】

 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤

■达拉非尼单药治疗

最常见的不良反应（≥20%）按发生率降序排列为：皮肤角化症、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发和掌跖红肿综合征（PPES）。

■达拉非尼联合应用曲美替尼治疗

最常见不良反应（≥20%）为：发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛和咳嗽

BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗

最常见的不良反应（≥20%）为发热、疲乏、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛

【服用方法】

■达拉非尼用于口服。胶囊用水整粒吞服。由于达拉非尼的化学不稳定性，它们不应被咀嚼或打开，也不应与食物或液体混合。

■建议每天在相似的时间服用达拉非尼的剂量，两次给药之间间隔约 12 小时。当达拉非尼和曲美替尼联合服用时，每日一次的曲美替尼应与达拉非尼的早晨剂量或晚上剂量在每天的同一时间服用。

■达拉非尼应在饭前至少一小时或饭后至少 2 小时服用。

■如果患者在服用达拉非尼后呕吐，则患者不应重新服用该剂量，而应服用下一个预定剂量。

【推荐剂量】

本品的推荐剂量为 150 mg 每日两次（相当于 300 mg 每日总剂量）。本品需联合曲美替尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

【服用方法】

■达拉非尼用于口服。胶囊用水整粒吞服。由于达拉非尼的化学不稳定性，它们不应被咀嚼或打开，也不应与食物或液体混合。

■建议每天在相似的时间服用达拉非尼的剂量，两次给药之间间隔约 12 小时。当达拉非尼和曲美替尼联合服用时，每日一次的曲美替尼应与达拉非尼的早晨剂量或晚上剂量在每天的同一时间服用。

■达拉非尼应在饭前至少一小时或饭后至少 2 小时服用。

■如果患者在服用达拉非尼后呕吐，则患者不应重新服用该剂量，而应服用下一个预定剂量。

【不良反应】

 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤

■达拉非尼单药治疗

最常见的不良反应（≥20%）按发生率降序排列为：皮肤角化症、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发和掌跖红肿综合征（PPES）。

■达拉非尼联合应用曲美替尼治疗

最常见不良反应（≥20%）为：发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛和咳嗽

BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗

最常见的不良反应（≥20%）为发热、疲乏、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛

当达拉非尼与曲美替尼联合使用时，在开始联合治疗之前必须咨询曲美替尼的 SmPC。有关与曲美替尼治疗相关的警告和注意事项的更多信息，请参阅曲美替尼 SmPC。

BRAF V600 测试

达拉非尼在野生型 BRAF 黑色素瘤或野生型 BRAF NSCLC 患者中的疗效和安全性尚未确定，因此达拉非尼不应用于野生型 BRAF 黑色素瘤或野生型 BRAF NSCLC 患者。

达拉非尼联合曲美替尼治疗使用 BRAF 抑制剂进展的黑色素瘤患者

服用 达拉非尼与曲美替尼联合治疗的患者的数据有限，这些患者在先前的 BRAF 抑制剂上取得了进展。这些数据表明，联合用药在这些患者中的疗效会较低。因此，在先前接受过 BRAF 抑制剂治疗的人群中，在联合治疗之前应考虑其他治疗选择。尚未确定 BRAF 抑制剂治疗进展后的治疗顺序。

新发恶性肿瘤

当达拉非尼作为单一疗法或与曲美替尼联合使用时，可能会出现新的皮肤和非皮肤恶性肿瘤。

皮肤恶性肿瘤

皮肤鳞状细胞癌 (cuSCC)

在单独使用达拉非尼和与曲美替尼联合治疗的患者中报告了 cuSCC（包括角化棘皮瘤）病例。在不可切除或转移性黑色素瘤患者的 III 期临床试验 MEK115306 和 MEK116513 中，10% (22/211) 接受达拉非尼单药治疗的患者和 18% (63/349) 接受威罗非尼单药治疗的患者发生 cuSCC ， 分别。在黑色素瘤和晚期 NSCLC 患者的综合安全人群中，2% (19/1076) 接受达拉非尼联合曲美替尼的患者发生 cuSCC。在 MEK115306 研究中，第一次发生 cuSCC 的诊断中位时间在联合治疗组中为 223 天（范围 56 至 510 天），在达拉非尼单药治疗组中为 60 天（范围为 9 至 653 天）。在 BRF115532 (COMBI-AD) 辅助治疗黑色素瘤的 III 期研究中，1% (6/435) 接受 达拉非尼与曲美替尼联合治疗的患者发生 cuSCC，而接受安慰剂的患者为 1% (5/432)。在辅助治疗研究的联合组中，首次出现 cuSCC 的中位时间约为 18 周，而安慰剂组为 33 周。

建议在开始使用达拉非尼治疗之前进行皮肤检查，并在整个治疗过程中每月进行一次皮肤检查，并在 cuSCC 治疗后长达六个月内进行皮肤检查。停用达拉非尼后或开始另一种抗肿瘤治疗前，监测应持续 6 个月。

cuSCC 病例应通过皮肤科切除术和达拉非尼治疗进行管理，或者，如果联合使用，应继续使用达拉非尼和曲美替尼，无需任何剂量调整。如果出现新的病变，应指导患者立即通知医生。

新的原发性黑色素瘤

在接受达拉非尼治疗的患者的临床试验中报告了新的原发性黑色素瘤。在不可切除或转移性黑色素瘤的临床试验中，这些病例在达拉非尼单药治疗的前 5 个月内被确定。新的原发性黑色素瘤病例可以通过切除进行管理，不需要治疗调整。应按照 cuSCC 的描述监测皮肤损伤。

非皮肤恶性肿瘤

体外实验表明，当暴露于 BRAF 抑制剂时，具有 RAS 突变的 BRAF 野生型细胞中的丝裂原活化蛋白激酶 (MAP 激酶) 信号传导自相矛盾地激活。当存在 RAS 突变时，这可能会导致达拉非尼暴露导致非皮肤恶性肿瘤的风险增加。在临床试验中报告了 RAS 相关的恶性肿瘤，包括另一种 BRAF 抑制剂（慢性粒单核细胞白血病和头颈部非皮肤 SCC）以及达拉非尼单药治疗（胰腺腺癌、胆管腺癌）和达拉非尼联合治疗与 MEK 抑制剂曲美替尼（结直肠癌、胰腺癌）一起使用。

在开始治疗之前，患者应接受头颈部检查，对口腔粘膜和淋巴结触诊进行最低限度的目视检查，以及胸部/腹部计算机断层扫描 (CT) 扫描。在治疗期间，应根据临床情况对患者进行监测，包括每 3 个月进行一次头颈部检查和每 6 个月进行一次胸部/腹部 CT 扫描。建议在治疗前和治疗结束时或认为有临床指征时进行肛门检查和盆腔检查。应根据临床指征进行全血细胞计数和血液化学检查。

在患有与 RAS 突变相关的既往或并发癌症的患者中使用 dabrafenib 之前，应考虑其益处和风险。当与达拉非尼联合服用时，不需要对曲美替尼进行剂量调整。

停用达拉非尼后，非皮肤继发性/复发性恶性肿瘤的监测应持续长达 6 个月或直至开始另一种抗肿瘤治疗。异常发现应根据临床实践进行管理。

出血

服用达拉非尼与曲美替尼联合用药的患者曾发生出血事件，包括严重出血和致命性出血。有关更多信息，请参阅曲美替尼 SmPC。

视力障碍

在临床试验中，在接受达拉非尼单药治疗和与曲美替尼联合治疗的患者中报告了眼科反应，包括葡萄膜炎、虹膜睫状体炎和虹膜炎。治疗期间应定期监测患者的视觉体征和症状（如视力变化、畏光和眼痛）。

只要有效的局部治疗可以控制眼部炎症，就不需要调整剂量。如果葡萄膜炎对局部眼部治疗没有反应，停用达拉非尼直至眼部炎症消退，然后重新开始减少一个剂量水平的达拉非尼。在诊断葡萄膜炎后与达拉非尼联合服用时，不需要调整曲美替尼的剂量。

达拉非尼与曲美替尼联用可能会发生 RPED 和 RVO。请参阅曲美替尼 SmPC。在诊断出 RVO 或 RPED 后与曲美替尼联合服用时，不需要调整 dabrafenib 的剂量。

发热

在达拉非尼 作为单一疗法和与曲美替尼联合使用的临床试验中报告了发热。在 1% 的达拉非尼单药临床试验患者中，严重的非感染性发热事件被定义为在基线肾功能正常的受试者中伴有严重的严寒、脱水、低血压和/或肾前源性急性肾功能不全的发热。这些严重的非感染性发热事件的发作通常在达拉非尼单药治疗的第一个月内。患有严重非感染性发热事件的患者对剂量中断和/或剂量减少和支持性护理反应良好。

联合治疗会增加发热的发生率和严重程度。在不可切除或转移性黑色素瘤患者的 MEK115306 研究的联合治疗组中，57% (119/209) 的患者报告发热，7% 的 3 级患者，而达拉非尼单药治疗组为 33% (69/211)报告发热的患者，2% 3 级。在 II 期研究 BRF113928 在晚期 NSCLC 患者中，当达拉非尼与曲美替尼联合使用时，发热的发生率和严重程度略有增加（48%，3% 3 级），与达拉非尼单药治疗（39%，2% 3 级）。

如果患者体温≥38°C，应中断治疗（达拉非尼单药治疗，达拉非尼和曲美替尼联合用药）。如果复发，治疗也可以在发热的第一个症状时中断。应开始使用退热药如布洛芬或对乙酰氨基酚/扑热息痛进行治疗。在退热药不足的情况下，应考虑使用口服皮质类固醇。应评估患者的感染体征和症状。一旦发烧消退，就可以重新开始治疗。如果发热伴有其他严重体征或症状，一旦发热消退并在临床上适当时，应以减少的剂量重新开始治疗。

LVEF 降低/左心室功能障碍

据报道，达拉非尼与曲美替尼联用可降低 LVEF。有关更多信息，请参阅曲美替尼 SmPC）。当与曲美替尼联合服用时，不需要修改达拉非尼的剂量。

肾衰竭

单独接受达拉非尼治疗的患者中，<1% 的患者出现肾功能衰竭，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者的肾功能衰竭≤1%。观察到的病例通常与发热和脱水有关，并且对剂量中断和一般支持措施反应良好。肉芽肿性肾炎已有报道。治疗期间应常规监测患者的血清肌酐。如果肌酐升高，可能需要根据临床情况中断达拉非尼。尚未在肾功能不全（定义为肌酐>1.5 x ULN）患者中研究达拉非尼，因此在这种情况下应谨慎使用。

肝脏事件

达拉非尼联合曲美替尼的临床试验报告了肝脏不良事件。建议接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者在曲美替尼治疗开始后每 4 周监测一次肝功能，持续 6 个月。此后如有临床指征，可继续进行肝脏监测。请参阅曲美替尼 SmPC 了解更多信息。

高血压

在有或没有既往高血压的患者中，已报道达拉非尼与曲美替尼联合使用会导致血压升高。请参阅曲美替尼 SmPC 了解更多信息。

间质性肺病 (ILD)/肺炎

达拉非尼联合曲美替尼的临床试验报告了肺炎或 ILD 病例。有关更多信息，请参阅曲美替尼 SmPC。如果达拉非尼与曲美替尼联合使用，则可以以相同剂量继续使用达拉非尼治疗。

皮疹

在临床试验中，当 dabrafenib 与曲美替尼联合使用时，约 24% 的患者出现皮疹。这些病例中的大多数是 1 级或 2 级，不需要任何剂量中断或剂量减少。

横纹肌溶解症

在服用 dabrafenib 和曲美替尼的患者中报告了横纹肌溶解症。

胰腺炎

在不可切除或转移性黑色素瘤临床试验中，使用 dabrafenib 作为单一疗法和与曲美替尼联合治疗的患者中有不到 1% 的患者报告了胰腺炎，在 NSCLC 临床试验中，约有 4% 的患者接受了达拉非尼与曲美替尼的联合治疗。其中一个事件发生在转移性黑色素瘤患者服用 dabrafenib 的第一天，并在以减少的剂量再次攻击后复发。在黑色素瘤的辅助治疗试验中，接受达拉非尼联合曲美替尼的患者报告胰腺炎的发生率<1% (1/435)，而接受安慰剂的患者则没有。应及时检查不明原因的腹痛，包括检测血清淀粉酶和脂肪酶。在胰腺炎发作后重新开始使用达拉非尼时应密切监测患者。

深静脉血栓形成/肺栓塞

当达拉非尼与曲美替尼联合使用时，可能会发生肺栓塞或深静脉血栓形成。如果患者出现肺栓塞或深静脉血栓形成的症状，例如气短、胸痛或手臂或腿部肿胀，应立即就医。永久停用曲美替尼和达拉非尼治疗危及生命的肺栓塞。

严重的皮肤不良反应

达拉非尼/曲美替尼联合治疗期间报告了严重皮肤不良反应 (SCAR) 病例，包括 Stevens-Johnson 综合征，以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 的药物反应，这些反应可能危及生命或致命。在开始治疗之前，应告知患者症状和体征，并密切监测皮肤反应。如果出现提示 SCAR 的体征和症状，应停用达拉非尼和曲美替尼。

胃肠道疾病

在服用 dabrafenib 和曲美替尼的患者中报告了结肠炎和胃肠道穿孔，包括致命的结果。

结节病

在接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者中报告了结节病病例，主要累及皮肤、肺、眼和淋巴结。在大多数情况下，达拉非尼和曲美替尼的治疗得以维持。在诊断为结节病的情况下，应考虑相关治疗。重要的是不要将结节病误解为疾病进展。

【适应症】

达拉非尼是一种激酶抑制剂，用于治疗经FDA批准的试验检测到的BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

与曲美替尼联合使用可用于：

·  用于治疗经FDA批准的试验检测到的BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

·  在完全切除后累及淋巴结的具有经FDA批准的试验检测对有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗。

·  经FDA批准检测到BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗

· 无满意的局部治疗方案的局部进展或转移性具有BRAF V600E基因突变的未分化甲状腺癌 

本品用于BRAFV600E或V600K突变阳性而无法切除的或转移黑色素瘤，V600K突变阳性而无法切除的或转移黑色素瘤须与曲美替尼合用。

其他药物对达拉非尼的影响

达拉非尼是代谢酶 CYP2C8 和 CYP3A4 的底物，而活性代谢物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是 CYP3A4 底物。因此，作为 CYP2C8 或 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药品可能分别增加或减少达拉非尼的浓度。在可能的情况下，应在使用 dabrafenib 期间考虑替代药物。如果强效抑制剂（如酮康唑、吉非罗齐、奈法唑酮、克拉霉素、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿扎那韦）与达拉非尼联合给药，请谨慎使用。避免将达拉非尼与强效诱导剂（例如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草（贯叶连翘)) CYP2C8 或 CYP3A4。

达拉非尼对其他药品的影响

Dabrafenib 是一种酶诱导剂，可增加药物代谢酶（包括 CYP3A4、CYP2Cs 和 CYP2B6）的合成，并可能增加转运蛋白的合成。这会导致由这些酶代谢的医药产品的血浆水平降低，并可能影响一些运输的医药产品。血浆浓度的降低会导致这些药物产品的临床效果丧失或降低。这些药物还存在形成活性代谢物增加的风险。可能被诱导的酶包括肝脏和肠道中的 CYP3A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 UGT（葡糖苷酸结合酶）。还可以诱导转运蛋白Pgp以及其他转运蛋白，例如MRP-2。

在体外，dabrafenib 产生 CYP2B6 和 CYP3A4 的剂量依赖性增加。在一项临床药物相互作用研究中，口服咪达唑仑（一种 CYP3A4 底物）的 C max和 AUC 分别与重复剂量 dabrafenib 的共同给药降低了 47% 和 65%。

与单独使用华法林相比，给予 dabrafenib 150 mg 每天两次和华法林导致 S-和 R-华法林的 AUC 分别降低 37% 和 33%。S-和 R-华法林的C max分别增加了 18% 和 19%。

预计与通过新陈代谢或主动运输消除的许多医药产品的相互作用。如果它们的治疗效果对患者非常重要，并且根据疗效或血浆浓度的监测不容易进行剂量调整，则应避免或谨慎使用这些药物。在同时接受酶诱导剂治疗的患者中，怀疑服用扑热息痛后发生肝损伤的风险更高。

预计受影响的药品数量会很大；尽管交互的幅度会有所不同。可能受影响的医药产品组包括但不限于：

• 镇痛药（如芬太尼、美沙酮）

• 抗生素（如克拉霉素、强力霉素）

• 抗癌剂（如卡巴他赛）

• 抗凝剂（例如醋硝香豆素、华法林，见第 4.4 节）

• 抗癫痫药（如卡马西平、苯妥英、扑米酮、丙戊酸）

• 抗精神病药（例如氟哌啶醇）

• 钙通道阻滞剂（如地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米）

• 强心苷（如地高辛，见第 4.4 节）

• 皮质类固醇（例如地塞米松、甲基强的松龙）

• HIV 抗病毒药物（例如安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、地拉韦定、依法韦仑、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦）

• 激素避孕药（见第 4.6 节）

• 催眠药（如地西泮、咪达唑仑、唑吡坦）

• 免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司、西罗莫司）

• 通过CYP3A4 代谢的他汀类药物（例如阿托伐他汀、辛伐他汀）

达拉非尼重复给药 3 天后可能会开始诱导。停止达拉非尼后，诱导的抵消是逐渐的，敏感的 CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19、UDP 葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 和转运体底物 (例如 Pgp 或 MRP-2) 的浓度可能会增加，应监测患者的毒性和这些药物的剂量可能需要调整。

在体外，达拉非尼是一种基于机制的 CYP3A4 抑制剂。因此，在治疗的最初几天可能会观察到 CYP3A4 的短暂抑制。

达拉非尼对物质转运系统的影响

Dabrafenib 是人有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1 (OATP1B1)、OATP1B3 和 BCRP的体外抑制剂。在 16 名患者中，单剂量瑞舒伐他汀（OATP1B1、OATP1B3 和 BCRP 底物）与重复剂量 dabrafenib 150 mg 每天 2 次共同给药后，瑞舒伐他汀的 C max增加了 2.6 倍，而 AUC 仅发生了微小的变化（增加了 7% ）。瑞舒伐他汀增加的 C max不太可能具有临床相关性。

与曲美替尼联用

重复给予曲美替尼 2 mg 每天一次和 dabrafenib 150 mg 每天两次的共同给药导致曲美替尼或 dabrafenib C max 和 AUC 没有临床意义的变化，dabrafenib C max和AUC 分别增加 16% 和 23% 。使用群体药代动力学分析估计，当曲美替尼与 CYP3A4 诱导剂 dabrafenib 联合给药时，曲美替尼的生物利用度会小幅下降，对应于 AUC 下降 12%。

当达拉非尼与曲美替尼联合使用时，请参阅达拉非尼和曲美替尼 SmPC 第 4.4 和 4.5 节中的药品相互作用指南。

食物对达拉非尼的影响

由于食物对达拉非尼吸收的影响，患者应在餐前至少一小时或餐后两小时服用达拉非尼作为单一疗法或与曲美替尼联合使用。