厄洛替尼-ERLONAT

【适应症】

■Erlotinib是一种激酶抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）第19外显子缺失或第21外显子（L858R）替代突变的患者，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。

■联合吉西他滨一线治疗局部晚期、不能切除或转移性胰腺癌。

【推荐剂量】

■非小细胞肺癌

口服150毫克，每天一次。直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。

■胰腺癌

口服100毫克，每天一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。

【不良反应】

■治疗NSCLC：腹泻，无力，皮疹，咳嗽，呼吸急促和食欲不振

■治疗胰腺癌：疲劳（感觉疲倦），皮疹，恶心，食欲不振和腹泻

【服用方法】

■口服，空腹（至少饭前一小时或饭后两小时）

【推荐剂量】

■非小细胞肺癌

口服150毫克，每天一次。直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。

■胰腺癌

口服100毫克，每天一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。

【服用方法】

■口服，空腹（至少饭前一小时或饭后两小时）

【不良反应】

■治疗NSCLC：腹泻，无力，皮疹，咳嗽，呼吸急促和食欲不振

■治疗胰腺癌：疲劳（感觉疲倦），皮疹，恶心，食欲不振和腹泻

EGFR突变状态的评估

在考虑使用厄洛替尼阿马罗作为局部晚期或转移性 NSCLC 的一线治疗或维持治疗时，确定患者的 EGFR 突变状态非常重要。使用来自组织样本的肿瘤 DNA 或从血液（血浆）样本中获取的循环游离 DNA (cfDNA) 进行验证、稳健、可靠和敏感的测试，该测试具有预先指定的阳性阈值并证明可用于确定 EGFR 突变状态，根据当地医疗实践进行。如果使用基于血浆的 cfDNA 测试并且激活突变的结果为阴性，则尽可能进行组织测试，因为基于血浆的测试可能会出现假阴性结果。

吸烟者

应建议当前吸烟者戒烟，因为与不吸烟者相比，吸烟者中厄洛替尼的血浆浓度降低。减少的程度可能具有临床意义。

间质性肺病

在接受厄洛替尼治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)、胰腺癌或其他晚期实体瘤的患者中，间质性肺病 (ILD) 样事件（包括死亡）的案例并不常见。在 NSCLC 中的关键研究 BR.21 中，安慰剂组和厄洛替尼组的 ILD 发生率（0.8%）相同。在一项对 NSCLC 随机对照临床试验（由于缺乏对照组而排除 I 期和单臂 II 期研究）的荟萃分析中，厄洛替尼组 ILD 样事件的发生率为 0.9%，而厄洛替尼组患者的 ILD 样事件发生率为 0.4%。控制武器。在与吉西他滨联合进行的胰腺癌研究中，厄洛替尼加吉西他滨组的 ILD 样事件发生率为 2.5%，而安慰剂加吉西他滨治疗组为 0.4%。疑似 ILD 样事件的患者报告的诊断包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、肺泡炎和肺浸润。开始厄洛替尼治疗后几天到几个月出现症状。混杂或促成因素，如伴随或先前化疗、先前放疗、先前存在的肺实质疾病、转移性肺病或肺部感染是常见的。在日本进行的研究中，患者的 ILD 发生率较高（约 5%，死亡率为 1.5%）。间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、肺泡炎和肺浸润。开始厄洛替尼治疗后几天到几个月出现症状。混杂或促成因素，如伴随或先前化疗、先前放疗、先前存在的肺实质疾病、转移性肺病或肺部感染是常见的。在日本进行的研究中，患者的 ILD 发生率较高（约 5%，死亡率为 1.5%）。间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、肺泡炎和肺浸润。开始厄洛替尼治疗后几天到几个月出现症状。混杂或促成因素，如伴随或先前化疗、先前放疗、先前存在的肺实质疾病、转移性肺病或肺部感染是常见的。在日本进行的研究中，患者的 ILD 发生率较高（约 5%，死亡率为 1.5%）。混杂或促成因素，如伴随或先前化疗、先前放疗、先前存在的肺实质疾病、转移性肺病或肺部感染是常见的。在日本进行的研究中，患者的 ILD 发生率较高（约 5%，死亡率为 1.5%）。混杂或促成因素，如伴随或先前化疗、先前放疗、先前存在的肺实质疾病、转移性肺病或肺部感染是常见的。在日本进行的研究中，患者的 ILD 发生率较高（约 5%，死亡率为 1.5%）。

对于出现新的和/或进行性的无法解释的肺部症状（如呼吸困难、咳嗽和发烧）急性发作的患者，应中断厄洛替尼 治疗以等待诊断评估。应仔细监测同时接受厄洛替尼和吉西他滨治疗的患者是否可能发生 ILD 样毒性。如果诊断出 ILD，应停用厄洛替尼阿马罗，必要时开始适当的治疗。

腹泻、脱水、电解质失衡和肾功能衰竭

大约 50% 的厄洛替尼患者出现腹泻（包括非常罕见的致命结果），中度或重度腹泻应使用洛哌丁胺等治疗。在某些情况下，可能需要减少剂量。在临床研究中，剂量减少了 50 毫克。尚未研究剂量减少 25 mg 的步骤。如果发生与脱水相关的严重或持续性腹泻、恶心、厌食或呕吐，应中断厄洛替尼阿马罗治疗，并采取适当措施治疗脱水。很少有关于低钾血症和肾功能衰竭（包括死亡）的报道。一些病例继发于由于腹泻、呕吐和/或厌食引起的严重脱水，而另一些病例则因伴随的化疗而混淆。在更严重或持续的腹泻病例中，或导致脱水的病例中，特别是在具有加重危险因素的患者群体中（特别是伴随化疗和其他药物、症状或疾病或其他易感性疾病，包括高龄），应中断厄洛替尼阿马罗治疗, 并应采取适当措施对患者进行静脉内强化补液。此外，应监测有脱水风险的患者的肾功能和包括钾在内的血清电解质。应中断厄洛替尼 治疗，并采取适当措施对患者进行静脉内强化补液。此外，应监测有脱水风险的患者的肾功能和包括钾在内的血清电解质。应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉内强化补液。此外，应监测有脱水风险的患者的肾功能和包括钾在内的血清电解质。

肝炎、肝功能衰竭

在使用厄洛替尼期间报告了罕见的肝功能衰竭（包括死亡）病例。混杂因素包括预先存在的肝病或伴随的肝毒性药物。因此，在此类患者中，应考虑定期进行肝功能检查。如果肝功能发生严重变化，应中断厄洛替尼给药。不推荐将厄洛替尼 用于严重肝功能不全的患者。

胃肠穿孔

接受厄洛替尼的患者发生胃肠道穿孔的风险增加，这种情况不常见（包括一些具有致命结果的病例）。同时接受抗血管生成剂、皮质类固醇、非甾体抗炎药和/或紫杉烷类化疗的患者，或既往有消化性溃疡或憩室病史的患者风险增加。出现胃肠道穿孔的患者应永久停用厄洛替尼。

大疱性和剥脱性皮肤病

已经报告了大疱、起泡和剥脱性皮肤病，包括非常罕见的提示 Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症的病例，在某些情况下是致命的。如果患者出现严重的大疱、水疱或剥落状况，应中断或停止厄洛替尼治疗。大疱性和剥脱性皮肤病患者应进行皮肤感染检测，并根据当地管理指南进行治疗。

眼部疾病

出现提示角膜炎的体征和症状的患者，例如急性或恶化：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼，应立即转诊至眼科专家。如果确诊为溃疡性角膜炎，应中断或停止使用厄洛替尼的治疗。如果诊断出角膜炎，应仔细考虑继续治疗的益处和风险。

有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼病史的患者应谨慎使用厄洛替尼。隐形眼镜的使用也是角膜炎和溃疡的危险因素。

在使用厄洛替尼期间报告了非常罕见的角膜穿孔或溃疡病例）。

【适应症】

■Erlotinib是一种激酶抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）第19外显子缺失或第21外显子（L858R）替代突变的患者，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。

■联合吉西他滨一线治疗局部晚期、不能切除或转移性胰腺癌。

药物相互作用

厄洛替尼和其他 CYP 底物

厄洛替尼是 CYP1A1 的强效抑制剂，是 CYP3A4 和 CYP2C8 的中度抑制剂，以及体外UGT1A1 葡萄糖醛酸化的强抑制剂。

由于 CYP1A1 在人体组织中的表达非常有限，因此强烈抑制 CYP1A1 的生理相关性尚不清楚。

当厄洛替尼与环丙沙星（一种中度 CYP1A2 抑制剂）共同给药时，厄洛替尼暴露量 [AUC] 显着增加了 39%，而 Cmax 未发现有统计学意义的变化。同样，对于 AUC 和 Cmax，活性代谢物的暴露量分别增加了约 60% 和 48%。这种增加的临床相关性尚未确定。环丙沙星或强效 CYP1A2 抑制剂（如氟伏沙明）与厄洛替尼联合使用时应谨慎。如果观察到与厄洛替尼有关的不良反应，可以减少厄洛替尼的剂量。

厄洛替尼的预治疗或共同给药并未改变原型 CYP3A4 底物咪达唑仑和红霉素的清除率，但似乎使咪达唑仑的口服生物利用度降低了 24%。在另一项临床研究中，厄洛替尼显示不影响同时给药的 CYP3A4/2C8 底物紫杉醇的药代动力学。因此不太可能与其他 CYP3A4 底物的清除发生显着相互作用。

葡萄糖醛酸化的抑制可能会导致与作为 UGT1A1 底物且仅由该途径清除的药物的相互作用。UGT1A1 表达水平低或遗传性葡萄糖醛酸化障碍（如吉尔伯特病）的患者可能会出现血清胆红素浓度升高，因此必须谨慎治疗。

厄洛替尼在肝脏中被人体的肝细胞色素代谢，主要是 CYP3A4，在较小程度上被 CYP1A2 代谢。肠道中 CYP3A4、肺中 CYP1A1 和肿瘤组织中 CYP1B1 的肝外代谢也可能有助于厄洛替尼的代谢清除。潜在的相互作用可能与由这些酶代谢的活性物质发生，或者是这些酶的抑制剂或诱导剂。

CYP3A4 活性的强效抑制剂降低厄洛替尼代谢并增加厄洛替尼血浆浓度。在一项临床研究中，厄洛替尼与强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑（200 mg，每天两次，共 5 天）联用导致厄洛替尼暴露量增加（AUC 的 86% 和 Cmax 的 69%）。因此，当厄洛替尼与强效 CYP3A4 抑制剂联合使用时应谨慎，例如唑类抗真菌药（即酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、蛋白酶抑制剂、红霉素或克拉霉素。如有必要，应减少厄洛替尼的剂量，尤其是在观察到毒性时。

CYP3A4 活性的强效诱导剂增加厄洛替尼代谢并显着降低厄洛替尼血浆浓度。在一项临床研究中，同时使用厄洛替尼和利福平（600 mg 口服，每天一次，共 7 天），一种有效的 CYP3A4 诱导剂，导致厄洛替尼的中位 AUC 下降 69%。利福平与单次 450 mg 厄洛替尼的共同给药导致厄洛替尼平均暴露量 (AUC) 为在没有利福平治疗的情况下单次 150 mg 厄洛替尼剂量后的 57.5%。因此，应避免厄洛替尼 与 CYP3A4 诱导剂的共同给药。对于需要同时使用厄洛替尼 和强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平）治疗的患者，应考虑将剂量增加至 300 mg，同时密切监测其安全性（包括肾功能和肝功能以及血清电解质），如果耐受性良好，持续更长时间超过 2 周，可考虑进一步增加至 450 mg，并进行密切的安全监测。与其他诱导剂如苯妥英、卡马西平、巴比妥类药物或圣约翰草的接触也可能减少（贯叶连翘）。当这些活性物质与厄洛替尼联合使用时应注意。如果可能，应考虑缺乏有效的 CYP3A4 诱导活性的替代治疗。

厄洛替尼和香豆素衍生的抗凝剂

在接受厄洛替尼的患者中报告了与包括华法林在内的香豆素衍生抗凝剂的相互作用导致国际标准化比率 (INR) 增加和出血事件，在某些情况下是致命的。服用香豆素类抗凝剂的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的任何变化。

厄洛替尼和他汀类药物

厄洛替尼和他汀类药物的组合可能会增加他汀类药物诱导的肌病的可能性，包括很少观察到的横纹肌溶解症。

厄洛替尼与吸烟者

药代动力学相互作用研究的结果表明 AUC inf、C max显着降低了 2.8、1.5 和 9 倍与非吸烟者相比，吸烟者服用厄洛替尼后 24 小时的血浆浓度和血浆浓度。因此，应鼓励仍在吸烟的患者在开始使用厄洛替尼治疗之前尽早戒烟，否则血浆厄洛替尼浓度会降低。根据来自 CURRENTS 研究的数据，与推荐剂量 150 mg 的活跃吸烟者相比，没有证据表明 300 mg 更高剂量的厄洛替尼有任何益处。300 mg 和 150 mg 剂量的安全性数据具有可比性；然而，在接受较高剂量厄洛替尼的患者中，皮疹、间质性肺病和腹泻的发病率有所增加。

厄洛替尼和 P 糖蛋白抑制剂

厄洛替尼是 P-糖蛋白活性物质转运蛋白的底物。Pgp 抑制剂的同时给药，例如环孢菌素和维拉帕米，可能导致厄洛替尼的分布改变和/或消除改变。这种相互作用对例如 CNS 毒性的影响尚未确定。在这种情况下应谨慎行事。

厄洛替尼和改变 pH 值的药物

厄洛替尼的特点是在 pH 值高于 5 时溶解度降低。改变上消化道 (GI) 道 pH 值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，从而改变其生物利用度。厄洛替尼与质子泵抑制剂 (PPI) 奥美拉唑合用，使厄洛替尼的暴露量 [AUC] 和最大浓度 [Cmax] 分别降低了 46% 和 61%。Tmax 或半衰期没有变化。厄洛替尼与 300 mg 雷尼替丁（一种 H2 受体拮抗剂）同时给药，可将厄洛替尼的暴露量 [AUC] 和最大浓度 [Cmax] 分别降低 33% 和 54%。当与此类药物共同给药时，增加厄洛替尼阿马罗的剂量不太可能补偿这种暴露损失。然而，当在雷尼替丁 150 mg bid 之前 2 小时或之后 10 小时以交错方式给予厄洛替尼 时，厄洛替尼暴露量 [AUC] 和最大浓度 [Cmax] 分别仅下降 15% 和 17%。尚未研究抗酸剂对厄洛替尼吸收的影响，但吸收可能受损，导致血浆水平降低。总之，应避免厄洛替尼与质子泵抑制剂联用。如果认为在厄洛替尼治疗期间需要使用抗酸剂，则应在厄洛替尼 每日剂量之前至少 4 小时或之后至少 2 小时服用。如果考虑使用雷尼替丁，应错开使用；即厄洛替尼必须在雷尼替丁给药前至少 2 小时或给药后 10 小时服用。厄洛替尼暴露 [AUC] 和最大浓度 [Cmax] 分别仅下降 15% 和 17%。尚未研究抗酸剂对厄洛替尼吸收的影响，但吸收可能受损，导致血浆水平降低。总之，应避免厄洛替尼与质子泵抑制剂联用。如果认为在厄洛替尼治疗期间需要使用抗酸剂，则应在厄洛替尼 Amarox 每日剂量之前至少 4 小时或之后至少 2 小时服用。如果考虑使用雷尼替丁，应错开使用；即厄洛替尼必须在雷尼替丁给药前至少 2 小时或给药后 10 小时服用。厄洛替尼暴露 [AUC] 和最大浓度 [Cmax] 分别仅下降 15% 和 17%。尚未研究抗酸剂对厄洛替尼吸收的影响，但吸收可能受损，导致血浆水平降低。总之，应避免厄洛替尼与质子泵抑制剂联用。如果认为在厄洛替尼治疗期间需要使用抗酸剂，则应在厄洛替尼每日剂量之前至少 4 小时或之后至少 2 小时服用。如果考虑使用雷尼替丁，应错开使用；即厄洛替尼必须在雷尼替丁给药前至少 2 小时或给药后 10 小时服用。尚未研究抗酸剂对厄洛替尼吸收的影响，但吸收可能受损，导致血浆水平降低。总之，应避免厄洛替尼与质子泵抑制剂联用。如果认为在厄洛替尼治疗期间需要使用抗酸剂，则应在厄洛替尼每日剂量之前至少 4 小时或之后至少 2 小时服用。如果考虑使用雷尼替丁，应错开使用；即厄洛替尼必须在雷尼替丁给药前至少 2 小时或给药后 10 小时服用。尚未研究抗酸剂对厄洛替尼吸收的影响，但吸收可能受损，导致血浆水平降低。总之，应避免厄洛替尼与质子泵抑制剂联用。如果认为在厄洛替尼 疗期间需要使用抗酸剂，则应在厄洛替尼 每日剂量之前至少 4 小时或之后至少 2 小时服用。如果考虑使用雷尼替丁，应错开使用；即 厄洛替尼必须在雷尼替丁给药前至少 2 小时或给药后 10 小时服用。它们应在每天服用厄洛替尼之前至少 4 小时或之后 2 小时服用。如果考虑使用雷尼替丁，应错开使用；即厄洛替尼 必须在雷尼替丁给药前至少 2 小时或给药后 10 小时服用。它们应在每天服用厄洛替尼 之前至少 4 小时或之后 2 小时服用。如果考虑使用雷尼替丁，应错开使用；即 厄洛替尼必须在雷尼替丁给药前至少 2 小时或给药后 10 小时服用。

厄洛替尼和吉西他滨

在一项 Ib 期研究中，吉西他滨对厄洛替尼的药代动力学没有显着影响，厄洛替尼对吉西他滨的药代动力学也没有显着影响。

厄洛替尼和卡铂/紫杉醇

厄洛替尼增加铂浓度。在一项临床研究中，厄洛替尼与卡铂和紫杉醇的同时使用导致总铂 AUC0-48 增加 10.6%。

尽管具有统计学意义，但这种差异的大小不被认为具有临床相关性。在临床实践中，可能还有其他辅助因素导致卡铂暴露增加，如肾功能损害。卡铂或紫杉醇对厄洛替尼的药代动力学没有显着影响。

厄洛替尼和卡培他滨

卡培他滨可能会增加厄洛替尼的浓度。当厄洛替尼与卡培他滨联合给药时，与另一项厄洛替尼作为单药给药的研究中观察到的值相比，厄洛替尼的 AUC 显着增加，Cmax 呈临界增加。厄洛替尼对卡培他滨的药代动力学没有显着影响。

厄洛替尼和蛋白酶体抑制剂

由于工作机制，包括硼替佐米在内的蛋白酶体抑制剂可能会影响包括厄洛替尼在内的EGFR抑制剂的作用。这种影响得到了有限的临床数据和临床前研究的支持，这些研究显示 EGFR 通过蛋白酶体降解。