舒尼替尼-SUTENT（原研版）

【适应症】

本品是一种激酶抑制剂，适用于：

• 治疗对甲磺酸伊马替尼不耐受或疾病进展后的胃肠道间质瘤(GIST) 成人患者

• 治疗晚期肾细胞癌（RCC）成人患者

• 辅助治疗对肾切除术后RCC复发风险高的成人患者

• 不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者

【推荐剂量】

• 胃肠道间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌（RCC）：

推荐剂量为50mg，口服，每日1次，每6周一个疗程，每个疗程服药4周，停药2周(4/2 给药方案)；持续服用直至疾病进展或不可耐受的毒性发生

• 辅助治疗对肾切除术后RCC复发风险高的成人患者：

推荐剂量为50mg，口服，每日1次，每6周一个疗程，每个疗程服药4周，停药2周(4/2 给药方案)；最多治疗9个疗程

•胰腺神经内分泌瘤（pNET）

本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日1次，持续服用直至疾病进展或不可耐受的毒性发生

【不良反应】

最常见的不良反应（≥25%）是疲劳/虚弱，腹泻，粘膜炎/口腔炎，恶心，食欲下降/厌食，呕吐、腹痛、手足综合征、高血压、出血事件、味觉障碍/味觉改变、消化不良和血小板减少症。

【服用方法】

•本品口服用药，可带或不带食物同服

用法用量

【推荐剂量】

• 胃肠道间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌（RCC）：

推荐剂量为50mg，口服，每日1次，每6周一个疗程，每个疗程服药4周，停药2周(4/2 给药方案)；持续服用直至疾病进展或不可耐受的毒性发生

• 辅助治疗对肾切除术后RCC复发风险高的成人患者：

推荐剂量为50mg，口服，每日1次，每6周一个疗程，每个疗程服药4周，停药2周(4/2 给药方案)；最多治疗9个疗程

•胰腺神经内分泌瘤（pNET）

本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日1次，持续服用直至疾病进展或不可耐受的毒性发生

【服用方法】

•本品口服用药，可带或不带食物同服

【不良反应】

最常见的不良反应（≥25%）是疲劳/虚弱，腹泻，粘膜炎/口腔炎，恶心，食欲下降/厌食，呕吐、腹痛、手足综合征、高血压、出血事件、味觉障碍/味觉改变、消化不良和血小板减少症。

皮肤和组织

皮肤退色是在临床试验中报告的一种很常见的不良反应，可能因活性物质的颜色（黄色）造成。应告知患者，使用舒尼替尼治疗期间还可能出现头发或皮肤脱色。其他可能的皮肤影响包括皮肤干燥、变厚或开裂以及手掌和脚底板出现水泡或偶见皮疹。

上述不良事件没有累积效应，一般情况下可逆，通常不会导致治疗终止。

需要警惕那些可导致死亡的罕见严重皮肤反应，已报道病例包括多形性红斑（EM）、疑似 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。若出现疑似 EM，SJS 或 TEN 的症状或体征（如渐进性加重的皮疹，常合并出现水泡或黏膜损伤），应暂停舒尼替尼治疗。如果确诊 SJS 或 TEN，就必须终止舒尼替尼。疑似 EM 的病例中，在皮肤症状消退后，部分患者可耐受再次开始的较低剂量的舒尼替尼治疗；部分患者可接受舒尼替尼与皮质类固醇激素或抗组胺药的联合治疗。 

 肝毒性

本品可引起重度肝毒性，从而导致肝脏功能衰竭或死亡。已在临床研究中观察到肝脏衰竭的发生（发生率<1%）。肝脏衰竭的表现包括黄疸、氨基转移酶升高、和/或高胆红素血症伴随脑部疾病、凝血、和/或肾功能衰竭。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能（丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸转氨酶[AST]，胆红素）。当出现 3 级或 4级药物相关的肝功能不良反应时应中断用药，若无法恢复应终止治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示严重的肝功能检查异常，或出现其他的肝功能衰竭征状时，不可重新开始给药治疗。 

对于本品在ALT或AST>2.5倍正常上限值（ULN）或是氨基转移酶>5.0倍ULN的患者中的安全性未经确认。

 心血管事件

若出现充血性心力衰竭（CHF）的临床表现，则暂停使用本品。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数>20%且<50%基线值或者低于正常下限（如果未获得基线射血分数）的患者也应中断本品治疗和/或减低剂量。 

在没有心脏风险因素的患者中，应考虑评估基线射血分数。此类患者接受本品治疗时，应仔细监测其 CHF 的临床症状和体征，也应考虑进行基线和定期左心室射血分数（LVEF）评估。 

上市后曾报告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分为致死性。

接受舒尼替尼治疗的胃肠间质瘤和肾细胞癌患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或 IFN-α 组。在胃肠间质瘤（GIST）的研究 1 的双盲期，舒尼替尼组和安慰剂组分别有 22/209 例（11%）患者和 3/102 例（3%）患者出现了治疗相关的左心室射血分数（LVEF）低于正常值下限（LLN）。舒尼替尼组 22 例 LVEF 改变的患者中有 9 例未经处理自行恢复；5 例患者经处理后恢复正常（1 例患者减低剂量；4 例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗）；6 例患者结束研究但没有恢复情况的记录。此外，舒尼替尼组有 3 例（1%）患者出现 3 级左心室收缩功能下降至 LVEF<40%，其中 2 例患者未接受研究药物进一步治疗死亡。安慰剂组无患者出现 3 级 LVEF 下降。在胃肠间质瘤（GIST）研究 1 的双盲期，两组各有 1 例 患者（舒尼替尼组<1%；安慰剂组为 1%）死于心力衰竭；两组各有 2 例患者（舒尼替尼组为 1%；安慰剂组为 2%）治疗后死于心脏骤停。 

在既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者的研究中，舒尼替尼组和 IFN-αa组分别有103/375 例（27%）和 54/360 例（15%）的患者出现 LVEF 值低于正常值下限（LLN）；分别有 26 例（7%）和 7 例（2%）的患者出现 LVEF 值低于 50%，且较基线值下降 20%以上。舒尼替尼组 4 例（1%）患者出现左心室功能障碍，2 例（<1%）患者诊断为充血性心衰（CHF）。 

在胰腺神经内分泌瘤 3 期研究中，舒尼替尼组 83 例患者中有 2 例（2%）报告发生心脏衰竭且导致死亡，而安慰剂组患者无。

本品临床研究中排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者，如心肌梗死（包括严重/不稳定性心绞痛）、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作或肺栓塞的患者。某些研究还排除了既往接受过蒽环类药物或心脏放射治疗的患者。目前尚不能明确伴随上述症状的患者发展为本品相关性左心室功能障碍的风险是否会增高。建议处方医生自行权衡药物应用价值及其潜在的风险。此类患者接受本品治疗时，应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征，也应考虑进行基线和定期LVEF评估。对于没有心脏危险因素的患者，应考虑进行基线射血分数的评估。 

 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速

本品可引起 QT 间期延长，且呈剂量依赖性。QT 间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中，观察到不到 0.1%的患者出现尖端扭转型室性心动过速。 

监测有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常或可延长 QT 间期药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用本品时，应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质（镁和钾）。与 CYP3A4 强抑制剂合并用药时，可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度，应考虑降低本品的剂量

 高血压 

监测患者是否发生高血压，并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压，建议暂时停用本品，直至高血压得到控制。

既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼组和 IFN-αa组分别有 127/375 例（34%）和 13/360 例（4%）的患者出现了高血压；其中 3 级高血压分别为 50/375 例（13%）和 1/360 例（<1%）。21/375 例（6%）患者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。4 例因高血压导致中断治疗，其中1例是恶性高血压患者。 

胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组和安慰剂组各个级别高血压的发生情况相似。舒尼替尼组 3 级高血压为 9/202 例（4%）；安慰剂组未观察到 3 级高血压。无患者因高血压而中断治疗。

 在胰腺神经内分泌瘤（pNET）3 期研究中，22/83 例（27%）舒尼替尼组患者和 4/82例（5%）安慰剂组患者发生高血压。其中 83 例舒尼替尼组胰腺神经内分泌瘤患者中有 8例（10%）报告 3 级高血压，而 82 例安慰剂组患者为 1 例（1%）。7/83 例（8%）胰腺神经内分泌瘤患者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。1 例因高血压导致中断治疗。

 无 4 级高血压的报告。

既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼组 32/375 例（9%）和 IFN-α组 3/360 例（1%）患者发生了严重高血压（收缩压>200 mmHg 或舒张压>110 mmHg）。胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组 8/202 例（4%）和安慰剂组 1/102 例（1%）的患者发生了严重高血压。胰腺神经内分泌瘤研究中，舒尼替尼组 8/80 例（10%）和安慰剂组2/76 例（3%）发生严重高血压。

 出血事件和胃肠穿孔

上市后报告中，曾报告出血事件，包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血，部分为致死性。

 晚期肾细胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼组140/375例（37%）和IFN-αa组35/360例（10%）患者发生了出血事件。大部分为1级或2级；仅有1例既往未经治疗的患者发生5级胃出血。

 胃肠间质瘤（GIST）研究1的双盲期，舒尼替尼组37/202例（18%）和安慰剂组17/102例（17%）患者发生了出血事件。两组分别有14/202例（7%）和9/102例（9%）患者发生3或4级出血事件。此外，安慰剂组有1例患者在治疗第2周期出现致死性胃肠道出血。

 在胰腺神经内分泌瘤（pNET）3期研究中，18/83例（22%）舒尼替尼组患者发生除鼻衄之外的出血事件，而安慰剂组为8/82例（10%）。17/83例（20%）舒尼替尼组患者发生鼻衄，而安慰剂组为4例（5%）。胰腺神经内分泌瘤研究中，1/83例（1%）舒尼替尼组患者发生3级鼻衄，无一例患者发生其它3或4级出血事件。而安慰剂组患者3/82例（4%）发生3或4级出血事件。 

 鼻衄是最常见的出血性不良反应，而胃肠出血是最常见的≥3 级事件。

 舒尼替尼治疗的患者中曾观察到肿瘤相关性出血。这些事件可能会突然发生，肺部肿瘤患者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞。对于使用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌、胃肠间质瘤和转移性肺癌的患者，在临床试验中曾观察到肺出血病例，其中某些是致命性的，这种情况在上市后使用过程中也有报道。尚未批准本品在肺癌患者中应用。对于出血事件的临床评估应包括连续全血细胞计数（CBCs）和体检。 

 严重且有时致死性的胃肠道并发症（包括胃肠穿孔）曾报告于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者。

胃肠道事件 

恶心、腹泻、口腔炎、消化不良和呕吐是最常报告的治疗相关性胃肠道不良反应。针对需要治疗的胃肠道不良反应的支持性护理可包括止吐或止泻药。 

 胰腺炎

在舒尼替尼临床试验中，曾报告过胰腺炎。在接受舒尼替尼治疗的各种实体瘤患者中曾观察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情况。在患有各种实体瘤的患者中，脂肪酶水平升高是暂时性的，一般情况下不伴随有胰腺炎的体征或症状。如果出现胰腺炎症状，患者应停用舒尼替尼，并接受适当的支持性护理。 

 甲状腺功能不全 

建议进行基线甲状腺功能的实验室检查，甲状腺功能减退或亢进的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能不全的症状和体征，包含甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。对有甲状腺功能不全症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测，并相应给予标准治疗。

临床试验和上市后用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件，部分后续有甲状腺功能减退发生。

 痫性发作 

在舒尼替尼的临床研究中，具有脑转移放射学证据的患者出现了痫性发作。此外，有极少数（<1%）患者出现痫性发作和可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）的放射学证据，部分为致死性。如果患者痫性发作或出现符合 RPLS 的体征/症状（如高血压、头痛、警觉下降、心理机能改变和视力丧失，包括皮质盲），应通过医疗管理控制病症，包括控制高血压。建议暂时停用舒尼替尼；在症状缓解后，可根据主治医生的判断继续治疗。

 伤口愈合

接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限。因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度，由临床判断是否重新开始给药。 

 下颌骨坏死（ONJ） 

临床研究中罕见 ONJ，上市后用药曾报告 ONJ。大部分出现 ONJ 的患者均既往或伴随双膦酸盐静脉给药，这是已确认的可能引起 ONJ 的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双膦酸盐静脉给药，均需特别注意。

侵入性牙科手术也被确认为会引起 ONJ 的风险因素。在给予舒尼替尼治疗前应考虑进行牙科检查及适当的预防性措施。既往或伴随双膦酸盐静脉给药、侵入性牙科手术的患者应避免接受舒尼替尼治疗。 

 肿瘤溶解综合征（TLS）

在临床试验中曾发生致死性的肿瘤溶解综合症 TLS，而在上市后的应用中也有此类报道。接受舒尼替尼治疗前肿瘤负荷高的患者发生 TLS 的风险较高，给予严密监测，根据病情酌情用药。

 血栓微血管病

在舒尼替尼单药和联合贝伐珠单抗用药的临床试验和上市后经验中，发生过血栓微血管病（TMA），包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合征，有时甚至导致肾功能衰竭或致命性。出现 TMA 的患者应终止舒尼替尼治疗。停药后已观察到 TMA 病情逆转。 

 坏死性筋膜炎

曾报告罕见的包括会阴在内的坏死性筋膜炎病例，部分为致死性。出现坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼治疗，并立即接受适当的治疗。

 蛋白尿

曾有蛋白尿和肾病综合征的报道。有些病例会导致肾功能衰竭和致命性。应监控患者蛋白尿出现或加重。治疗期间进行基线和定期尿分析，根据临床指征进行24小时的尿蛋白后续测定。对24小时的尿蛋白≥3g的患者，中断舒尼替尼治疗并降低剂量。对肾病综合征患者或降低剂量后尿蛋白≥3g仍重复出现的患者，终止舒尼替尼治疗。尚未系统评价中度至重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性。 

 低血糖症

舒尼替尼可引发低血糖症，而低血糖症可能导致意识丧失，或需要住院治疗。在临床试验中，使用舒尼替尼治疗的2%的胃肠间质瘤（GIST）和晚期肾细胞癌（RCC）患者，和约10%的胰腺神经内分泌瘤（pNET）的患者发生低血糖。对于使用舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖异常并非发生在所有经历了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更为严重。应在舒尼替尼治疗中和停药后，定期检查血糖水平。评估是否需要调整抗糖尿病药物的剂量，以降低低血糖风险。 

 胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及其作用机制，妊娠女性使用本品时可对胎儿造成危害。（见【药理毒理】）应告知妊娠女性使用本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在本品治疗期间及末次用药后4周内采取有效的避孕措施（见【药理毒理】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 

 动脉瘤和动脉夹层

在有或没有高血压的患者中使用血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。在给予舒尼替尼之前，具有如高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者需谨慎考虑该风险。

 对驾驶和使用机器能力的影响

本品对驾驶及操作机械能力的影响较小，应告知患者在使用舒尼替尼治疗期间可能会头晕

【适应症】

本品是一种激酶抑制剂，适用于：

• 治疗对甲磺酸伊马替尼不耐受或疾病进展后的胃肠道间质瘤(GIST) 成人患者

• 治疗晚期肾细胞癌（RCC）成人患者

• 辅助治疗对肾切除术后RCC复发风险高的成人患者

• 不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者

【相互作用】

•CYP3A4 抑制剂：与强CYP3A4抑制剂一起给药时，考虑减少本品剂量

• CYP3A4 诱导剂：与强CYP3A4诱导剂一起给药时，考虑增加本品剂量