贝普若韦生---Hibsago

【适应症】
本品是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）mRNA 的反义寡核苷酸（ASO），与核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂（NrtI）联合，用于治疗符合以下条件的无肝硬化的成人慢性乙肝病毒（HBV）感染患者：
-已接受稳定的核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂（NrtI）治疗至少 6 个月，且 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）<90 IU/mL；
-HBV 表面抗原（HBsAg）水平≤3000 IU/mL。

【推荐剂量】
-第 1 周及第 2 周：
每次300mg（以 2 次 150 mg 皮下注射给药），皮下注射给药，每周两次，每次给药间隔 3 或 4 天。
-第 3 周起至第 24 周：
300 mg（以 2 次 150 mg 皮下注射给药），每周一次，每周固定同一天给药。

注：

1）本品给药时，必须与核酸类似物联合使用；

2）本品推荐最长治疗时长为 24 周。若患者在治疗第 12 周时 HBsAg 仍未降至＜1 IU/mL，可考虑提前停用本品。

3）本品完成 24 周疗程后必须停药，患者需继续接受核苷（酸）反转录酶抑制剂（NrtI）治疗至少再持续 24 周。在追加这 24 周 NrtI 治疗之后，同时满足以下全部条件的患者，可考虑停用 NrtI：

• 乙肝 e 抗原（HBeAg）阴性；

• HBV DNA＜20 IU/mL、HBsAg 不可检出（检测下限 LOD = 0.05 IU/mL），且丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2 倍正常上限（ULN）；

• 无需核苷（酸）反转录酶抑制剂治疗合并感染的人类免疫缺陷病毒（HIV）。

若停用 NrtI，建议停药后至少 1 年内密切监测 HBsAg、HBV DNA 及肝功能；此后根据临床需要开展常规监测。

【不良反应】

最常见不良反应（发生率≥10%）为注射部位反应、发热、疲劳和头痛。

【药理作用】
本品是一种合成的单链嵌合反义寡核苷酸（ASO），采用 gapmer 架构，由两侧各 5 个 2'-O-(2 - 甲氧乙基)（2'-MOE）修饰的核糖核苷酸翼夹着中央 10 个脱氧核苷酸 gap，全程使用硫代磷酸酯键连接。
本品设计为结合一个保守的 20 核苷酸位点（核苷酸 1581–1600，5'-GCACTTCGCTTCACCTCTGC-3'），该位点存在于所有 HBV mRNA 中（包括前基因组 RNA [pgRNA]、前核心蛋白、preS1、preS2/S 和 X mRNA），形成 DNA:RNA 异源双链体，招募内源性核糖核酸酶 H1（RNase H1）催化病毒 RNA 链在 3'-O-P 键处发生不可逆水解，导致 HBV mRNA 降解，降低 HBV DNA 和病毒蛋白（包括 HBsAg）水平。该 20 核苷酸结合位点存在于 cccDNA 和整合的 HBV DNA 转录本中。
在 HepG2.2.15 细胞（HBV D 基因型）中，通过转染递送方式，本品以剂量依赖性方式降低 HBV RNA 转录本水平，使用靶向 pgRNA、preS1 和 preS2/S mRNA 的两组 RT-qPCR 引物 / 探针测定，EC50 值为 70 nM（16 小时）和 122 nM（48 小时）。

【贮藏】
-在2°C 至 8°C冰箱中冷藏保存。不可冷冻。避光保存于原包装中。不可振摇。
-本品于低于30°C室温下保存不超过 12 周。不可冷冻。避光保存于原包装中。不可振摇。如已过有效期或自收到包装盒起满 12 周（以先到者为准），丢弃。
-本品注射液从包装盒取出后须在 6 小时内给药。如未在 6 小时内使用，丢弃。

【有效期】

36个月

【使用方法】

注射前须确保本品在室温（低于30°C）下放置至少 30 分钟。

-本品仅供皮下注射。

-给药前目视检查预充式注射器检查窗口有无微粒或变色。本品注射液应为澄明、无色至黄色液体，无可见微粒。如出现变色、浑浊或微粒，不得使用。不可振摇注射器。如注射器跌落或损坏，不得使用。

-注射部位为大腿或腹部，避开肚脐周围 2 英寸（5 cm）范围。如由照护者给药，也可选择上臂外侧。

-300 mg 剂量：给予 2 支 150 mg 预充式注射器，依次注射。每次注射选择不同部位，两次注射间隔至少 2 英寸（5 cm）。

-150 mg 剂量：给予 1 支 150 mg 预充式注射器注射。

-切勿将药物注射入皮肤触痛、瘀伤、发红或硬结的部位。轮换注射部位以降低注射部位反应风险。

【推荐剂量】
-第 1 周及第 2 周：
每次300mg（以 2 次 150 mg 皮下注射给药），皮下注射给药，每周两次，每次给药间隔 3 或 4 天。
-第 3 周起至第 24 周：
300 mg（以 2 次 150 mg 皮下注射给药），每周一次，每周固定同一天给药。

注：

1）本品给药时，必须与核酸类似物联合使用；

2）本品推荐最长治疗时长为 24 周。若患者在治疗第 12 周时 HBsAg 仍未降至＜1 IU/mL，可考虑提前停用本品。

3）本品完成 24 周疗程后必须停药，患者需继续接受核苷（酸）反转录酶抑制剂（NrtI）治疗至少再持续 24 周。在追加这 24 周 NrtI 治疗之后，同时满足以下全部条件的患者，可考虑停用 NrtI：

• 乙肝 e 抗原（HBeAg）阴性；

• HBV DNA＜20 IU/mL、HBsAg 不可检出（检测下限 LOD = 0.05 IU/mL），且丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2 倍正常上限（ULN）；

• 无需核苷（酸）反转录酶抑制剂治疗合并感染的人类免疫缺陷病毒（HIV）。

若停用 NrtI，建议停药后至少 1 年内密切监测 HBsAg、HBV DNA 及肝功能；此后根据临床需要开展常规监测。

【剂量调整】

-基于 ALT 和总胆红素值的本品实验室监测与剂量调整：

ᵃ 如 ALT 或总胆红素较前次评估显著升高，在给予下一剂 HIBSAGO 前须复查实验室检查并复核结果，即使数值尚未达到需要中断或停药的阈值。

ᵇ 所有在 HIBSAGO 停药时数值异常的患者，须在治疗后第 4、12、24 周复查 ALT 和总胆红素值，以评估 ALT 值是否恢复至正常范围。

ᶜ 所有患者治疗期间 ALT 和总胆红素的最低推荐监测频率。

-基于血小板数的剂量调整：

ᵃ 如连续两次读数间血小板计数下降≥30%，在给予后续 HIBSAGO 剂量前须复查并复核血小板计数，即使血小板计数≥100×10⁹/L。
ᵇ 所有在 HIBSAGO 停药时数值异常的患者，须在治疗后第 4 和 12 周复查血小板计数，以评估血小板计数是否恢复。
ᶜ 所有患者治疗期间血小板计数的最低推荐监测频率。

-基于肾功能不良反应的剂量调整：

ᵃ 所有在 HIBSAGO 停药时数值异常的患者，须在治疗后第 4 周和第 12 周复查 eGFR，以监测肾功能恢复情况。

ᵇ 所有患者治疗期间 eGFR 的最低推荐监测频率。

【服用过量处理】
在一项临床试验中，对 5 名健康成人皮下给予单剂量本品 600 mg（推荐剂量的 2 倍）。2 名受试者在该剂量下出现耐受性问题，症状包括头痛、恶心、呕吐、肌痛和头晕，尽管进行了对症治疗，症状仍持续 24–48 小时。本品过量无特异性解毒治疗。如发生过量，应对患者进行支持治疗并适当监测。

【漏服处理】
若忘记给药，应尽可能尽早补给药。但发现时距下次预定给药日期不足 3 天者，不予以补给药，按原计划进行下一剂给药。

【不良反应】

最常见不良反应（发生率≥10%）为注射部位反应、发热、疲劳和头痛。

【注意事项】
-观察到本品可引起肾功能恶化。治疗前须评估 eGFR 和尿白蛋白 / 肌酐比值（uACR），治疗期间须监测 eGFR，以指导剂量调整。

-已发生严重炎症和免疫不良反应。如出现提示血管炎 / 免疫相关事件的体征和症状，且未发现其他原因，须永久停用 HIBSAGO。

-已观察到本品给药不当导致的严重不良反应。须确保注射部位每周轮换，且两次注射间隔至少 2 英寸（5 cm）。

-停用抗 HBV 治疗后可能出现 HBV 病情加重。频繁监测对于评估是否需要恢复 HBV 治疗至关重要。

-因 HIV-1 和 HBV 合并感染而接受核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂治疗的患者，不得停用该治疗，除非 HIV 医疗提供者指示。

-不推荐用于丁型肝炎病毒（HDV）合并感染患者，因可能增加临床显著 ALT 升高的风险。

【禁忌】

以下患者禁用：

-急性肝功能损害患者，或伴有轻度、中度或重度肝功能损害的肝硬化患者（Child-Pugh A 级、B 级或 C 级）。
-治疗开始前血小板计数低于 100×10⁹/L 的患者。

【特殊人群】
-孕妇：
目前关于本品在妊娠女性中使用的数据不足，无法评估药物相关的重大出生缺陷、流产或其他母体及胎儿不良结局风险。
-哺乳期：
目前关于本品或其代谢产物是否分泌于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响，数据不足。
-儿童：

在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确立。

-老年人：

在 B-Well 1 和 B-Well 2 试验中接受本品治疗的患者总数中，128 例（10%）年龄为 65 岁及以上。65 岁以下患者的疗效应答总体高于 65 岁及以上患者。65 岁及以上患者与年轻成人患者在本品安全性方面未观察到总体差异，但不能排除部分老年患者的敏感性更高。在 B-Well 1 和 B-Well 2 试验中，21 例（1%）受试者年龄为 75 岁及以上。由于该年龄组受试者数量较少，无法确定该年龄组与年轻成人患者在疗效上的差异。

-肾功能损伤者：

轻度肾功能损害患者（eGFR 60–89 mL/min/1.73m²）无需调整剂量。目前关于本品在中度或重度肾功能损害或终末期肾病患者（eGFR≤59 mL/min/1.73m²）中的安全性数据不足。本品可引起肾功能恶化。

-肝功能损伤者：

本品在肝硬化患者中的安全性和有效性尚未确立。本品禁用于急性肝功能损害的慢性乙型肝炎患者，或伴有轻度、中度或重度肝功能损害的肝硬化患者（Child-Pugh A 级、B 级或 C 级）。

-丙型肝炎病毒合并感染者：

本品在丙型肝炎病毒（HCV）合并感染患者中的安全性和有效性尚未确立。

适应症

【适应症】
本品是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）mRNA 的反义寡核苷酸（ASO），与核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂（NrtI）联合，用于治疗符合以下条件的无肝硬化的成人慢性乙肝病毒（HBV）感染患者：
-已接受稳定的核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂（NrtI）治疗至少 6 个月，且 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）<90 IU/mL；
-HBV 表面抗原（HBsAg）水平≤3000 IU/mL。

【药物相互作用】

-本品与抗凝药、抗血小板药或降低血小板计数的药物合用时，须监测患者出血和血小板减少的体征。

-本品与可能损害肾功能的药物合用时，须监测患者肾功能恶化的体征。

-不推荐本品与聚乙二醇干扰素 α-2a 合用。