一线治疗ALK+非小细胞肺癌,5年生存率为60%,且中枢神经系统响应持久
【适应症】
本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患
【推荐剂量】
本品的推荐剂量为600 mg,口服给药,每日两次(每日总剂量1200 mg)。
建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。
【不良反应】
最常见的药物不良反应(ADRs)(≥20%)为便秘(35%)、水肿(30%,包括外周水肿、水肿、全身性水肿、眼睑水肿、眶周水肿、面部水肿和局部水肿)和肌痛(28%,包括肌痛和肌肉骨骼疼痛)。
【服用方法】
本品硬胶囊应随餐服用,整粒吞服,不应打开或溶解后服用
【推荐剂量】
本品的推荐剂量为600 mg,口服给药,每日两次(每日总剂量1200 mg)。
建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。
【服用方法】
本品硬胶囊应随餐服用,整粒吞服,不应打开或溶解后服用
【不良反应】
最常见的药物不良反应(ADRs)(≥20%)为便秘(35%)、水肿(30%,包括外周水肿、水肿、全身性水肿、眼睑水肿、眶周水肿、面部水肿和局部水肿)和肌痛(28%,包括肌痛和肌肉骨骼疼痛)。
肝毒性:
在治疗的前3个月内,每2周监测一次肝脏实验室检查,然后每月监测一次,并根据临床指示,对出现转氨酶和胆红素升高的患者进行更频繁的检测。如果出现严重的ALT、AST或胆红素升高,暂停服用,然后减少剂量,或永久停止使用本品。
间质性肺病(ILD)/肺炎:
对于诊断为ILD/肺炎的患者,立即暂停使用本品,如果没有发现ILD/肺炎的其他潜在原因,则永久停止使用本品。
肾损害:
因严重肾损害而暂停使用本品,恢复后以较低剂量继续使用或永久停止使用本品。
心动过缓:
规律监测心率和血压。如果是症状性心动过缓,暂停使用本品,恢复后以较低剂量继续使用或永久停止使用本品。
重度肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高:
在治疗的第一个月内,每2周评估一次CPK,并对报告不明原因的肌肉疼痛、压痛或虚弱的患者进行评估。如果CPK严重升高,暂停使用,然后恢复或减少剂量。
溶血性贫血:
如果怀疑有溶血性贫血,请暂停使用本品。如果溶血性贫血被证实,考虑缓解后以降低剂量恢复使用或永久停用。
胚胎-胎儿毒性:
本品会对胎儿造成伤害。告知育龄期女性本品对胎儿的潜在风险,并采取有效的避孕措施
【适应症】
本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患
CYP底物
体外研究表明,临床相关浓度的阿来替尼及其主要的活性代谢产物(M4)均不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。阿来替尼和M4对CYP3A4具有较 弱的时间依赖性抑制作用。体外研究中,临床浓度的阿来替尼对CYP3A4和CYP2B6有潜 在的弱诱导作用。
一项在ALK阳性非小细胞肺癌患者中开展的临床药物-药物相互作用研究结果证明, 阿来替尼多次给药对咪达唑仑(一种敏感的CYP3A底物)的暴露量无影响。因此,与CYP3A底物合并用药时无需调整剂量。
尽管体外研究表明阿来替尼是CYP2C8的抑制剂,但生理药代动力学(PBPK)模型 支持以下观点,即临床相关浓度的阿来替尼不太可能增加合并给予的CYP2C8底物的血浆 浓度。
P-gp和BCRP底物
在体外,阿来替尼和M4是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 的抑制剂。因此,阿来替尼可能会增加合并给予的P-gp或BCRP转运蛋白底物的血浆浓度 (预计暴露量增加不会超过2倍)。当阿来替尼与治疗指数狭窄的P-gp或BCRP底物(例 如:地高辛、达比加群、甲氨蝶呤)合并用药时,建议进行适当的监测。
其他药物对阿来替尼的影响
体外数据表明,CYP3A4是介导阿来替尼及其主要的活性代谢产物M4代谢的主要酶,CYP3A占肝脏总代谢的40%~50%。M4在体外对ALK的抑制效价和活性与阿来替尼相似。
CYP3A诱导剂
600 mg利福平(一种CYP3A强诱导剂)每日一次,连续多次口服给药与600 mg阿来 替尼单次口服合并用药对阿来替尼和M4的总暴露量的影响较小(联合/不联合利福平用药 时的几何平均比值[90%置信区间]:Cmax:0.96 [0.88~1.05],AUCinf:0.82 [0.74~0.90])。因 此,本品与CYP3A诱导剂合并用药时无需调整剂量。
CYP3A抑制剂
400 mg泊沙康唑(一种CYP3A强抑制剂)每日两次,连续多次口服给药与300 mg阿 来替尼单次口服合并用药对阿来替尼和M4的总暴露量的影响较小(联合/不联合泊沙康唑 用药时的几何平均比值[90%置信区间]:Cmax:0.93 [0.81~1.08],AUCinf:1.36 [1.24 ~1.49])。因此,本品与CYP3A抑制剂合并用药时无需调整剂量。
增加胃部pH值的药物
尽管阿来替尼在体外的水溶解度具有pH值依赖性,但一项专门针对40 mg埃索美拉 唑(一种质子泵抑制剂)每日一次的药物-药物相互作用研究证明,该合并用药没有对阿来 替尼和M4的总暴露量产生临床相关影响。因此,本品与质子泵抑制剂或其他能增加胃部pH值的药物(例如:H2受体拮抗剂或抗酸剂)合并用药时无需调整剂量。
转运蛋白对阿来替尼处置的影响
体外数据表明,阿来替尼不是P-gp的底物。阿来替尼和M4也不是BCRP或有机阴离 子转运多肽(OATP)1B1/B3的底物。但M4是P-gp的底物。阿来替尼对P-gp具有抑制作 用,因此预计阿来替尼与P-gp抑制剂合并用药不会对M4暴露量产生相关影响。