【适应症】

Vemurafenib适用于治疗经 CFDA 批准的检测方法确定的 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

使用限制：野生型BRAF黑色素瘤患者建议不使用Vemurafenib

【推荐剂量】

Vemurafenib的推荐剂量为 960 mg（四片 240 mg 片剂），每日两次。

建议治疗应持续至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。

【不良反应】

 最常见的任意级别 ADR（任一研究≥30%）为关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、 恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤和皮肤角化症。最常见（≥ 5%）3 级 ADR为 cuSCC、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高。两项研究中 4 级不良反应的发生率均≤ 4%。研究 NO25026 中导致研究药物永久停用的不良事件的发生率为 7 %。研究 NP22657 中，导致研究药物永久停用的不良事件的发生率为 3%。

有关来自临床试验的选定不良反应的信息如下：

皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）

超敏反应

QT间期延长

【服用方法】

■用一杯水送服药物，服药时整片吞下Vemurafenib片剂。不应咀嚼或碾碎Vemurafenib片剂。

■首剂药物应在上午服用，第二剂应在此后约 12 小时，即晚上服用。每次服药均可随餐或空腹服用。

■如果Vemurafenib服药后发生呕吐，患者不应追加剂量，而应按常规剂量继续治疗。

【推荐剂量】

Vemurafenib的推荐剂量为 960 mg（四片 240 mg 片剂），每日两次。

建议治疗应持续至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。

【服用方法】

■用一杯水送服药物，服药时整片吞下Vemurafenib片剂。不应咀嚼或碾碎Vemurafenib片剂。

■首剂药物应在上午服用，第二剂应在此后约 12 小时，即晚上服用。每次服药均可随餐或空腹服用。

■如果Vemurafenib服药后发生呕吐，患者不应追加剂量，而应按常规剂量继续治疗。

【不良反应】

 最常见的任意级别 ADR（任一研究≥30%）为关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、 恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤和皮肤角化症。最常见（≥ 5%）3 级 ADR为 cuSCC、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高。两项研究中 4 级不良反应的发生率均≤ 4%。研究 NO25026 中导致研究药物永久停用的不良事件的发生率为 7 %。研究 NP22657 中，导致研究药物永久停用的不良事件的发生率为 3%。

有关来自临床试验的选定不良反应的信息如下：

皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）

超敏反应

QT间期延长

概述

服用本品前，患者必须获得经充分验证的检测方法证实的 BRAF V600 突变阳性肿瘤评估结果。

恶性肿瘤

皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）

在接受佐博伏®治疗的患者中，已报告皮肤鳞状细胞癌病例（包括被归类为角化棘皮瘤或混合型角化棘皮瘤亚型的病例）（参见【临床试验】和【不良反应】）。皮肤鳞状细胞癌通常发生于治疗早期。在佐博伏®临床试验中，与皮肤鳞状细胞癌相关的潜在风险因素包括年龄（≥ 65 岁）、既往皮肤癌和长期日光暴露。皮肤鳞状细胞癌病例通常采用简单切除加以处理，且患者能够继续治疗，不需要剂量调整

建议所有患者在开始治疗前接受一次皮肤评估，并且建议在治疗过程中接受常规监测。对于任何可疑皮肤病变，均应切除，对标本进行皮肤病理评估，并按照当地标准进行治疗。佐博伏®停药后，监测应持续 6 个月，或直至开始另一种抗肿瘤治疗。 

应指导患者将发生的任何皮肤改变通知其医师。

非皮肤鳞状细胞癌（非 cuSCC）

已收到接受佐博伏®治疗的患者发生非皮肤鳞状细胞癌的报告。患者应接受头部和颈部检查，其中应包含治疗开始前的至少一次口腔粘膜视诊和淋巴结触诊，并在治疗期间每 3个月检查一次。此外，患者在开始治疗前还应接受一次胸部 CT 扫描，并在治疗期间每 6 个月接受一次扫描。在治疗前和治疗结束时，或有临床指征时，建议进行盆腔检查（针对女性）和肛门检查。 

佐博伏®停药后，对非皮肤鳞状细胞癌的监测应持续至 6 个月，或直至开始另一种抗肿瘤治疗。若有临床指征时应对检查发现的异常进行评估。 

 新发原发性黑色素瘤

在临床试验中，已报道新发原发性黑色素瘤。病例的处理方式为切除，患者继续接受治疗，而不需要调整剂量。应根据以上针对皮肤鳞状细胞癌的原则对皮肤病变进行监测。

 其他恶性肿瘤

基于其作用机制，佐博伏®可引起与 RAS 突变相关的癌症进展（参见【不良反应】）。对于既往发生或合并发生 RAS 突变相关癌症的患者，应谨慎使用佐博伏®。 

 BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤进展

体外研究显示 BRAF 野生型细胞暴露于 BRAF 抑制剂时 MAP 激酶信号传导激活和细胞增殖增加。在开始佐博伏®治疗前，需确定 BRAF V600 突变阳性。佐博伏®不能用于 BRAF 野生型黑色素瘤患者。

 胰腺炎

接受佐博伏®治疗的患者已有发生胰腺炎的报道，但不常见。其严重程度大多为轻中度。发生未知原因的腹痛时应及时进行检查（包括血清淀粉酶和脂肪酶的检查），确诊胰腺炎后应根据当地诊疗常规给予积极治疗。患者在胰腺炎发作后，若重新接受佐博伏®治疗，应对其进行密切监测。 

 超敏反应

已有报告与佐博伏®治疗相关的严重超敏反应，包括全身性过敏反应（参见【禁忌】和 【不良反应】）。重度超敏反应包括：全身性皮疹和红斑或低血压。对于发生重度超敏反应的患者，应永久性停止佐博伏®治疗。 

 皮肤反应

研究报告显示，接受佐博伏®治疗的患者中已经有重度皮肤反应的发生，其中包括在关键性临床试验中出现的罕见的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。与佐博伏®相关的药物反应伴嗜酸粒细胞增多症和全身性症状（DRESS）已有报告（参见【不良反应】）。

对于发生重度皮肤反应的患者，应永久性停止佐博伏®治疗。 

 放射性毒性增强

接受佐博伏®治疗前后或治疗过程中还接受放疗的患者中，已有放射治疗回忆反应和放疗增敏作用的病例报道（参见【药物相互作用】和【不良反应】上市后经验）。大多数属于皮肤性病例，但有一些累及内脏器官导致死亡的病例。在同步或序贯给予放射治疗时，应谨慎使用佐博伏®。 

 QT间期延长

在一项既往接受治疗的转移性黑色素瘤患者的非对照、开放性、II 期、QT 子研究中，观察到暴露依赖性 QT 间期延长（参见【不良反应】）。QT 间期延长可导致室性心律失常的风险升高，包括尖端扭转型室性心动过速。对于存在无法纠正的电解质异常、长 QT 综合征或正在服用已知能延长 QT 间期的药物的患者，不建议采用佐博伏®治疗。

在佐博伏®治疗前和剂量调整后，应监测心电图和电解质。治疗的前 3 个月应每月监测， 此后每 3 个月进行一次监测，或根据临床指征的需要适当增加监测频率。对于 QTc > 500 ms 

的患者，不建议开始佐博伏®治疗。如果治疗期间 QTc 超过 500 ms（CTCAE ≥ 3 级），应暂时中断佐博伏®治疗，纠正电解质异常，并且应对 QT 间期延长的心脏风险因素加以控制（例如，充血性心力衰竭，心动过缓）。应在 QTc 间期下降至 500 ms 以下后才考虑重新开始治疗，并降低剂量水平，如表 1 和表 2 中所述。如果相关风险因素纠正后，QTc 仍大于500 ms，且相对于治疗前数值的变化大于 60 ms，则建议永久性停用佐博伏®治疗。 

 肝损伤

在佐博伏®的研究中，已报告肝损伤病例，包括重度肝损伤病例（参见【不良反应】）。佐博伏®治疗过程中可发生肝功能实验室异常（参见【不良反应】）。在开始治疗之前，应监测肝酶水平（转氨酶和碱性磷酸酶）和胆红素水平，在治疗过程中，应每月监测一次，或根据临床需要确定监测频率。对于实验室异常，应酌情采用减量、治疗中断或停止治疗的方式加以处理（参见【用法用量】）。

 光敏反应

根据临床试验报告，在接受佐博伏®治疗的患者中出现轻度至重度的光敏反应（参见【不良反应】）。应建议所有患者在服用佐博伏®期间避免日光暴露。在服用药物期间，应建议患者穿戴防护性服装，并在室外使用广谱 UVA/UVB 防晒霜和润唇膏(SPF ≥ 30)，有助于在日晒环境下保护患者。

对于 2 级（不可耐受）或更高级别不良事件的光敏反应，建议调整剂量（参见【用法用量】）

 掌腱膜挛缩症和足跖筋膜纤维瘤病

佐博伏®用药期间曾有掌腱膜挛缩症和足跖筋膜纤维瘤病报告。大部分病例的严重程度为轻度至中度，但是也有重度、导致残疾的掌腱膜挛缩症的病例报告（参见【不良反应】）。

对于这类不良反应，应酌情采用减量、中断治疗或停止治疗的方式处理（参见【用法用量】）。

眼部反应

已报告的严重眼部反应包括葡萄膜炎。应定期监测患者是否发生某些眼部不良反应（参见【不良反应】）。

【适应症】

Vemurafenib适用于治疗经 CFDA 批准的检测方法确定的 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

使用限制：野生型BRAF黑色素瘤患者建议不使用Vemurafenib

维莫非尼对药物代谢酶的影响

在转移性黑色素瘤患者中进行的体内药物-药物相互作用研究结果证明，维莫非尼是一种中度 CYP1A2 抑制剂和 CYP3A4 诱导剂。

不建议维莫非尼与经 CYP1A2 和 CYP3A4 代谢的治疗窗较窄的药物联合应用。如果无法避免联合用药，应谨慎，因为维莫非尼可使 CYP1A2 底物的血浆暴露量升高，也可使CYP3A4 底物的血浆暴露量降低。根据临床需要可考虑降低合并 CYP1A2 底物的剂量。一项临床试验中，维莫非尼联合用药导致咖啡因（CYP1A2 底物）的 AUC 升高了 2.6 倍，咪达唑仑（CYP3A4 底物）的 AUC 降低了 39%。另一项临床试验中，佐博伏治疗导致 2 mg单次用药替托尼定（CYP1A2 底物）的 AUClast和 AUCinf分别升高约 4.2 倍和 4.7 倍。

美沙芬（CYP2D6 底物）及其代谢产物右啡烷的 AUC 升高了 47%，显示维莫非尼对美沙芬的动力学的影响，可能不是通过 CYP2D6 抑制作用介导的。 

维莫非尼与 S-华法林（CYP2C9 底物）的联合用药导致 S-华法林的 AUC 升高 18%（参见【药代动力学】）。在维莫非尼与华法林联合用药的情况下，应谨慎，并考虑额外的 INR（国际标准化比值）监测。 

在体外试验中，维莫非尼中度抑制 CYP2C8。该研究的体内相关性目前未知，但不能排除联合使用 CYP2C8 底物可能产生临床相关效应的风险。对于维莫非尼与治疗窗口较窄的CYP2C8 底物的联合应用，应保持谨慎，因为维莫非尼可能导致其血药浓度升高。

抑制或诱导 CYP3A4 的药物

维莫非尼是 CYP3A4 的底物，因此，与强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的联合应用可改变维莫非尼的血药浓度。与强效 CYP3A4 诱导剂利福平联合应用能降低维莫非尼的血浆暴露量（AUC），使单次给予 960 mg 维莫非尼后的血浆暴露量下降约 40%（参见【药代动力学】）。同时给强效 CYP3A4 抑制剂伊曲康唑可使维莫非尼的稳态 AUC 增加约 40% 。在与维莫非尼联合用药的情况下，应慎用强效 CYP3A4 抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克林霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）和诱导剂（例如，苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥）。在与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药期间，如果存在临床指征，则可考虑减低维莫非尼的剂量

放射治疗

已报告患者接受维莫非尼治疗过程中发生放疗毒性增强的病例（参见【注意事项】和【不良反应】）。绝大多数患者接受了大于或等于 2 Gy/天的放疗方案（大分割方案）。 

维莫非尼与药物转运系统的相互作用

体外研究证明，维莫非尼既是外排性转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，也是这两种蛋白的抑制剂。

使用 P-gp 底物药物（地高辛）进行的临床药物相互作用研究 GO28394 表明，多次口服维莫非尼（960mg，每日两次）可增大单次口服剂量地高辛的暴露量，地高辛 AUClast和 Cmax约分别增加 1.8 倍和 1.5 倍。在维莫非尼与 P-gp 底物合并给药时应谨慎。根据临床需要可考虑降低合并 P-gp 底物药物的剂量。 

维莫非尼对 BCRP 底物药物的影响以及 P-gp 或 BCRP 诱导剂和抑制剂对维莫非尼血药浓度的影响目前未知。

体外研究还证明，维莫非尼是胆汁酸盐输出泵的一种抑制剂。该研究发现的体内相关性目前未知