瑞戈非尼,瑞格菲尼-Stivarga

【适应症】

1、适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

2、既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。

3、既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

【推荐剂量】

推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg瑞戈非尼），每日一次，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程。应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。应采用每次40mg（一片）的剂量调整。建议每日最低剂量为80mg。每日最高剂量为160mg。

【不良反应】

最常见的药物不良反应（≥30%）为疼痛、手足皮肤反应、无力/疲乏、腹泻、食欲下降及进食减少、高血压及感染。 

最严重的药物不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染。

【服用方法】

瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服。如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。

用法用量

【推荐剂量】

推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg瑞戈非尼），每日一次，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程。应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。应采用每次40mg（一片）的剂量调整。建议每日最低剂量为80mg。每日最高剂量为160mg。

【服用方法】

瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服。如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。

【不良反应】

最常见的药物不良反应（≥30%）为疼痛、手足皮肤反应、无力/疲乏、腹泻、食欲下降及进食减少、高血压及感染。 

最严重的药物不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染。

肝脏毒性

肝功能检查（ALT、AST及胆红素）异常常见于瑞戈非尼治疗组患者。少部分患者中报告了重度肝功能检查异常（3 至4级）和伴有临床表现（包括致命结局）的肝功能障碍（见“不良反应”）。与高加索人相比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者重度肝功能检查异常以及肝功能障碍的发生率较高。 

 建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测（至少两周一次）。此后，应至少每月定期监测或有临床指征时监测。 

 瑞戈非尼是一种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1抑制剂（见“药物相互作用”）。Gilbert综合征患者可能出现轻度间接（未结合）高胆红素血症。 

 观察到肝功能检查恶化且认为与瑞戈非尼治疗有关的患者（即没有明显的其他原因，如肝后胆汁淤积或疾病进展），应采取表2中的剂量改变和监测建议。 

 瑞戈非尼主要经肝脏途径消除。建议对轻度或中度肝损伤患者严密监测总体安全性（见“用法用量”和“药代动力学”）。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-Pugh C患者进行研究，并且此类患者体内暴露量可能增加，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。 

 感染

研究表明，瑞戈非尼与感染事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的（见“不良反应”）。

在出现感染恶化的情况下，应考虑中断瑞戈非尼治疗。

 出血

研究表明，瑞戈非尼与出血事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的（见“不良反应”）。对患诱发出血疾病的患者，使用抗凝药（如华法林和苯并羟基香豆素）或其他由于伴随用药增加出血风险的患者，应监测血细胞计数和凝血参数。开始瑞戈非尼治疗前，肝硬化患者的食管静脉曲张筛查和后续治疗应根据标准治疗实践进行。如果出现需要紧急医学干预的重度出血，应考虑永久停用瑞戈非尼。 

胃肠道穿孔及瘘管

瑞戈非尼治疗的患者报告出现胃肠道穿孔（包括致命结局）和瘘（见“不良反应”）。这些事件也是腹腔内恶性肿瘤患者常见的与疾病有关的并发症。建议对出现胃肠道穿孔或瘘的患者停用瑞戈非尼。

心肌缺血及梗死

研究表明，瑞戈非尼与心肌缺血和心肌梗死发生率升高相关（见“不良反应”）。不稳定型心绞痛或新发心绞痛（开始瑞戈非尼治疗之前 3 个月内）、近期心肌梗死（开始瑞戈非尼治疗之前 6 个月内）的患者和纽约心脏病协会（NYHA）2 级或以上的心力衰竭患者均未被纳入临床研究。 

有缺血性心脏病史的患者应监测心肌缺血的临床体征和症状。对于出现心肌缺血和（或）梗死的患者，建议中断瑞戈非尼直至恢复。对个例患者潜在获益和风险进行仔细考虑后，可做出重新开始瑞戈非尼治疗的决定。如果未恢复，应永久停用瑞戈非尼。 

可逆性后部脑病综合征（PRES）

据报告PRES与瑞戈非尼治疗相关（见“不良反应”）。PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随有高血压。PRES的诊断需要脑成像证实。对于患PRES的患者，建议停用瑞戈非尼，并控制高血压，对其他症状采取支持性医学管理。 

动脉高血压

研究表明，瑞戈非尼可导致动脉高血压发生率升高（见“不良反应”）。开始瑞戈非尼治疗之前应控制血压。建议监测血压并依照标准医疗实践处置高血压。如果尽管采取足够的医学管理仍出现重度或持久性高血压，经临床医生同意，应暂时中断治疗和（或）减少剂量。如果出现高血压危象，应终止瑞戈非尼治疗。 

皮肤毒性

手足皮肤反应（HFSR）或掌跖红肿疼痛综合征和皮疹是瑞戈非尼治疗时最常见的皮肤不良反应（见“不良反应”）。与高加索人比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者HFSR的发生率更高。预防HFSR的措施包括控制胼胝，使用鞋垫和手套，防止对足底和手掌的压迫。HFSR的管理可能包括使用角质层分离剂乳剂（如含尿素、水杨酸或α羟基酸的乳剂，仅局部涂覆于受累区域）和保湿霜（随意涂覆）缓解症状。如果出现不良反应，应考虑减少剂量或暂时中断瑞戈非尼，如果不良反应是重度或持续性的，应考虑永久停用瑞戈非尼（见“用法用量”）。

生化及代谢实验室检查异常 

研究表明，瑞戈非尼与电解质异常（包括低磷酸血症、低钙血症、低钠血症及低钾血症）及代谢异常（包括促甲状腺激素、脂肪酶及淀粉酶升高）的发生率升高有关。这些异常一般为轻度至中度，并无临床表现，且通常不需要中断给药或降低剂量。建议在瑞戈非尼治疗期间监测生化及代谢参数，并在需要时根据标准临床实践开始适当的替代疗法。如果出现持续或反复的显著异常，应考虑中断给药或降低剂量，或永久性停止瑞戈非尼治疗。 

伤口愈合并发症

由于具有抗血管生成性质的药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对接受大手术的患者暂时中断瑞戈非尼。在大手术后，只有经临床判断伤口愈合充分，可做出恢复瑞戈非尼治疗的决定。 

关于辅料的重要信息

每 160 mg 的日剂量含 2.427 mmol（或 55.8 mg）的钠。患者应考虑在饮食中控制钠的摄入量。每个 160 mg 的日剂量含 1.68mg 的卵磷脂（来源于大豆）。 

对驾驶和使用机器能力的影响

没有关于瑞戈非尼对驾驶或使用机器的能力影响的研究。如果患者在瑞戈非尼治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，建议其在影响消除后再驾驶或使用机器。 

疾病特异性注意事项 - 肝细胞癌（HCC）

在关键性安慰剂对照 III 期研究中，患者既往接受过索拉非尼治疗。因索拉非尼相关毒性或仅耐受低剂量（每日<400 mg）而中止索拉非尼治疗的患者的数据不足。尚未确定瑞戈非尼在这些患者中的耐受性。 

【适应症】

1、适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

2、既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。

3、既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

CYP3A4和UGT1A9的抑制剂或CYP3A4的诱导剂

体外数据表明，瑞戈非尼由细胞色素CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A9代谢。

酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂，该药（400 mg，给药18天）联合单剂量瑞戈非尼（160 mg，第5天给药）给药，导致瑞戈非尼的平均暴露量（AUC）增加约33%，活性代谢产物M-2（氮氧化物）和M5（氮氧化物和N-去甲基）的平均暴露量减少约90%。由于尚未研究CYP3A4活性的强抑制剂（如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑）对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建议避免同时使用这些药物。 

 由于尚未研究强UGT1A9抑制剂（如甲灭酸、二氟尼柳和尼氟酸）对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建议瑞戈非尼治疗期间应避免同时给药。 

 利福平是一种强CYP3A4诱导剂，该药（600 mg，给药9天）联合单剂量瑞戈非尼（160 mg，第7天给药）给药，导致瑞戈非尼的AUC减少约50%，活性代谢产物M-5的平均暴露量增加3至4倍，活性代谢产物M-2的暴露量没有变化。其他强CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘）可能也促进瑞戈非尼的代谢。应避免同时服用强CYP3A4诱导剂，或者应考虑选择无诱导CYP3A4可能性或诱导可能性极小的替代合并用药。 

 UGT1A1和UGT1A9底物

体外数据表明，瑞戈非尼及其活性代谢产物M-2抑制UGT1A1和UGT1A9介导的葡萄糖醛酸苷化，而M-5仅在体内达到稳态时的浓度下才抑制UGT1A1。瑞戈非尼给药中断5天后给予伊立替康，导致SN-38（一种UGT1A1的底物和伊立替康的活性代谢产物）的AUC增加约44%。同时，也观察到伊立替康的AUC增加约28%。这表明联合使用瑞戈非尼可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。 

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和P-糖蛋白底物

 瑞舒伐他汀（5 mg）（BCRP的一种底物）单次给药前给予瑞戈非尼（160 mg，共14日），可导致瑞舒伐他汀的暴露量（AUC）均值升高3.8倍，Cmax升高4.6倍。

 此结果表明，瑞戈非尼合并用药可能会增加其他BCRP底物合并用药（如甲氨蝶呤、氟伐他汀及阿托伐他汀）的血浆浓度。因此，建议密切监测患者因BCRP底物暴露量增加而出现的相关体征及症状。

 临床数据表明，瑞戈非尼对于地高辛的药代动力学性质没有影响，因此本品可与地高辛等P-糖蛋白底物合并用药，不会出现具有临床意义的药物相互作用。

 P-糖蛋白和BCRP的抑制剂或P-糖蛋白的诱导剂

体外研究表明活性代谢产物M-2和M-5是P-糖蛋白和BCRP的底物。BCRP和P-糖蛋白的抑制剂和诱导剂可能妨碍M-2和M-5的暴露。这些发现的临床意义不明。

CYP亚型选择性底物

体外数据表明，在体内达到稳态（峰浓度8.1微摩尔）的浓度下，瑞戈非尼是细胞色素CYP2C8（Ki值0.6微摩尔）、CYP2C9（Ki值4.7微摩尔）、CYP2B6（Ki值5.2微摩尔）的竞争性抑制剂。对CYP3A4（Ki值11.1微摩尔）和CYP2C19（Ki值16.4微摩尔）的体外抑制效力不太显著。

 为评价瑞戈非尼160 mg给药14天对CYP2C8（罗格列酮）、CYP2C9（S型华法林）、CYP 2C19（奥美拉唑）和CYP3A4（咪达唑仑）的探针底物的药代动力学影响，实施了一项探针底物临床研究。

 药代动力学数据表明，瑞戈非尼可以与CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19底物同时给药，而不会发生有临床意义的药物相互作用（见“注意事项”）。

 抗生素

浓度时间曲线显示，瑞戈非尼及其代谢产物可能经历肝肠循环（见“药代动力学”）。在与新霉素联合使用的情况下，由于新霉素是一种体内吸收较差、用于根除胃肠微生物菌群的抗菌药物（可能会干扰瑞戈非尼的肝肠循环），尽管瑞戈非尼的暴露量没有受到影响，但是与瑞戈非尼具有类似体内外药理作用的活性代谢产物M-2及M-5的暴露量则下降了约80%。与新霉素这种相互作用的临床意义仍有待阐明，但是可能会降低瑞戈非尼的有效性。目前尚未对其他抗生素在药代动力学方面的相互作用进行研究。

 胆盐螯合剂

瑞戈非尼、M-2和M-5可能经历肝肠循环。考来烯胺和考来胶等胆盐螯合剂可能通过形成不溶性复合物与瑞戈非尼发生相互作用，这种复合物可能影响吸收（或再吸收），从而可能导致暴露量减少。这些潜在相互作用的临床意义不明，但可能导致瑞戈非尼有效性降低。