他拉唑帕尼-TALZENNA

【适应症】

本品是一种聚（ADP-核糖）聚合酶 （PARP） 抑制剂，适用于：

1、胚系 BRCA 突变（gBRCAm）、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌

本品单药适用于治疗携带致病性或疑似致病性胚系乳腺癌易感基因（BRCA）突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

2、HRR 基因突变转移性前列腺癌

本品联合恩扎卢胺适用于治疗符合以下条件的成人患者： 

1）经 FDA 授权检测证实存在同源重组修复（HRR）基因突变的转移性雄激素通路调节抵抗型（mAPMR）前列腺癌。 

2）经 FDA 授权检测证实存在同源重组修复（HRR）基因突变的转移性雄激素通路调节初治 / 敏感型（mAPMN/S）前列腺癌。

【推荐剂量】

-乳腺癌：

本品推荐剂量为 1 mg，口服，随餐或空腹服用均可，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
-前列腺癌：

本品推荐剂量为 0.5 mg，口服，随餐或空腹服用均可，每日一次，与恩扎卢胺联合给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；恩扎卢胺的推荐剂量参见其处方信息。
接受本品联合恩扎卢胺治疗的患者应同时使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，或已行双侧睾丸切除术。

【不良反应】
-单药治疗：

最常见的不良反应（≥20%，含实验室异常）：血红蛋白降低、中性粒细胞降低、淋巴细胞降低、血小板降低、疲乏、血糖升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、钙降低、恶心、头痛、呕吐、脱发、腹泻、食欲减退。
-联合恩扎卢胺治疗：

最常见的不良反应（≥20%，含实验室异常）：血红蛋白降低、中性粒细胞降低、淋巴细胞降低、血小板降低、疲乏、白蛋白降低、钙降低、背痛、食欲减退、恶心。

【药理作用】

本品是聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）酶的抑制剂，包括在DNA修复中起作用的PARP1和PARP2。对含有DNA修复基因缺陷的癌细胞系（包括BRCA1和BRCA 2）的体外研究表明，本品诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、细胞增殖减少和凋亡。在携带突变BRCA1或突变BRCA2或野生型BRCA1和BRCA2的人源性异种移植乳腺癌模型中观察到本品的抗肿瘤活性。

【贮藏】
储存在20°C至25°C ；允许在15°C至30°C 之间波动。

【有效期】

24个月

【服用方法】

- 本品随餐或空腹服用均可。

- 本品胶囊需整粒吞服，不得打开或溶解。

-如果患者呕吐或错过剂量，则不应服用额外剂量。下一次处方剂量应在通常时间服用。

【推荐剂量】

-乳腺癌：

本品推荐剂量为 1 mg，口服，随餐或空腹服用均可，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
-前列腺癌：

本品推荐剂量为 0.5 mg，口服，随餐或空腹服用均可，每日一次，与恩扎卢胺联合给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；恩扎卢胺的推荐剂量参见其处方信息。
接受本品联合恩扎卢胺治疗的患者应同时使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，或已行双侧睾丸切除术。

【剂量调整】

1. 不良反应的剂量调整
为了管理不良反应，基于严重程度和临床表现，考虑中断治疗，伴或不伴剂量减少。表1和表2中列出了建议的剂量减少。如果需要三次以上的剂量减少，则应停止使用本品的治疗。
胚系 BRCA 突变、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌

HRR基因突变的mAPMR及mAPMN/S前列腺癌

恩扎卢胺相关不良反应的剂量调整参见恩扎卢胺处方信息。
胚系 BRCA 突变、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌； HRR基因突变的mAPMR及mAPMN/S前列腺癌
每月监测全血细胞计数，并根据临床指征按需复查

2. 肾功能损害患者的推荐剂量

胚系 BRCA 突变、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌

中度肾功能损伤（肌酐清除率 CLcr 30～59 mL/min）患者：

本品推荐剂量为 0.75 mg，口服，每日 1 次。 

重度肾功能损伤（肌酐清除率 CLcr 15～29 mL/min）患者：

本品推荐剂量为 0.5 mg，口服，每日 1 次。

HRR 基因突变 mAPMR 及 mAPMN/S 前列腺癌：

中度肾功能损伤（肌酐清除率 CLcr 30～59 mL/min）患者：

本品推荐剂量为 0.35 mg，口服，每日 1 次，联合恩扎卢胺给药。 

重度肾功能损伤（肌酐清除率 CLcr 15～29 mL/min）患者：

本品推荐剂量为 0.25 mg，口服，每日 1 次，联合恩扎卢胺给药。

3. P-糖蛋白（P-gp）抑制剂合用时的剂量调整

胚系 BRCA 突变、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌

• 避免本品与以下 P-gp 抑制剂合用：伊曲康唑、胺碘酮、卡维地洛、克拉霉素和维拉帕米。
• 若无法避免与上述 P-gp 抑制剂合用，本品剂量应减至 0.75 mg，口服，每日一次。
• 停用 P-gp 抑制剂后（间隔 3~5 个 P-gp 抑制剂半衰期），应将本品剂量恢复至开始使用 P-gp 抑制剂前的剂量。
• 与其他 P-gp 抑制剂合用时，应监测不良反应增加，并按不良反应的推荐调整剂量。

【漏服处理】

如果患者呕吐或漏服一剂，则不应补服。下一个规定剂量应该在计划时间服用。

【过量处理】

在本品过量的情况下没有特殊的治疗方法，而且过量的症状还没有确定。在服药过量的情况下，停止服用本品，考虑胃去污（gastric-Decontamination），遵循一般的支持措施，并对症治疗。

【不良反应】
-单药治疗：

最常见的不良反应（≥20%，含实验室异常）：血红蛋白降低、中性粒细胞降低、淋巴细胞降低、血小板降低、疲乏、血糖升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、钙降低、恶心、头痛、呕吐、脱发、腹泻、食欲减退。
-联合恩扎卢胺治疗：

最常见的不良反应（≥20%，含实验室异常）：血红蛋白降低、中性粒细胞降低、淋巴细胞降低、血小板降低、疲乏、白蛋白降低、钙降低、背痛、食欲减退、恶心。

【注意事项】

-骨髓增生异常综合征 / 急性髓系白血病：

已有接受本品治疗的患者报告发生骨髓增生异常综合征 / 急性髓系白血病（MDS/AML），含致死病例。临床试验中，1096 例接受本品单药或联合恩扎卢胺方案治疗的患者中，MDS/AML 累积发生率约为 1%，其中致死病例占 0.6%。接受阳性对照或安慰剂联合恩扎卢胺治疗的患者，MDS/AML 发生率为 0.2%。发生 MDS/AML 的患者，本品中位治疗时长约 2.8 年（范围：1～5.8 年）。

患者需从既往化疗所致血液学毒性中充分恢复后，方可启动本品治疗。本品治疗期间每月监测血常规。出现持续性血液学毒性时，暂停本品，每周监测血常规直至恢复。若 4 周内指标仍未恢复，将患者转诊至血液科医师处进一步检查，包括骨髓分析及外周血标本细胞遗传学检测。一旦确诊 MDS/AML，停用本品。

-骨髓抑制：

接受本品治疗的患者已有骨髓抑制报告，包括贫血、白细胞减少 / 中性粒细胞减少和 / 或血小板减少。单药接受本品治疗的患者中，≥3 级贫血、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率分别为 39%、21%、15%；因贫血、中性粒细胞减少、血小板减少而停药的患者占比分别为 0.7%、0.3%、0.3%。本品联合恩扎卢胺治疗的患者中，≥3 级贫血、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率分别为 49%、19%、9%；41% 的患者需要输注红细胞，其中 25% 的患者需要多次输血。因贫血、中性粒细胞减少、血小板减少而停药的患者占比分别为 7%、4%、1%。

-患者需从既往治疗所致血液学毒性充分恢复后，方可启用本品。本品治疗期间每月监测血常规。若血液学毒性在 28 天内未缓解，停用本品，并将患者转诊至血液科医师进一步评估，包括骨髓分析及外周血标本细胞遗传学检测。

-胚胎 - 胎儿毒性

基于作用机制及动物研究数据，妊娠女性使用本品可造成胎儿损害。一项动物生殖试验中，在器官形成期对妊娠大鼠给予他拉唑帕利，当药物暴露量为人体推荐日剂量 1 mg 给药后药时曲线下面积（AUC）的 0.24 倍时，即可出现胎儿畸形、骨骼结构变异以及胚胎 - 胎儿死亡。应告知孕妇及育龄女性本品对胎儿存在潜在风险。建议育龄女性在治疗期间以及末次服用本品后 7 个月内采取有效避孕措施。基于遗传毒性及动物生殖试验结果，对于女性伴侣有生育潜能或伴侣已怀孕的男性患者，建议其在治疗期间以及末次服用本品后 4 个月内采取有效避孕措施。

【禁忌】

无

【特殊人群】

妊娠：

根据动物研究结果及其作用机制，当给孕妇服用本品时时，会对胎儿造成伤害。

哺乳期：

建议女性在使用本品治疗期间以及最终剂量后至少1月内不要母乳喂养。

儿童：

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年患者：

在本品临床试验中，494 例晚期实体瘤患者接受本品1 mg 每日一次单药治疗，其中 85 例（17%）年龄≥65 岁，包含 19 例（4%）≥75 岁患者，另有 5 例≥85 岁患者。≥65 岁患者与年轻患者相比，TALZENNA 的安全性和疗效未发现总体差异。

在纳入 810 例接受本品联合恩扎卢胺治疗患者的临床试验中，624 例（77%）年龄≥65 岁，其中 262 例（32%）≥75 岁。≥75 岁患者相比＜75 岁患者，3～5 级不良反应（91% 对比 75%）、永久停药（31% 对比 14%）、给药暂停（75% 对比 63%）以及剂量下调（65% 对比 53%）的发生率更高。≥75 岁与＜75 岁患者之间 3～5 级不良反应的差异，主要由骨髓抑制发生率升高所致。≥75 岁患者与＜75 岁患者相比，本品的疗效未发现总体差异。

肾损伤患者：

-中度（CLcr 30—59 mL/min）和重度（CLcr 15—29 mL/min）肾功能损害患者：

应降低本品推荐剂量，重度肾功能损害患者应监测不良反应增加并按需调整剂量。

-轻度肾功能损害（CLcr 60—89 mL/min）患者：

无需调整剂量。

-血液透析的患者：

尚未在需要血液透析的患者中研究本品。
肝损伤患者：

肝损伤患者无需调整剂量。

适应症

【适应症】

本品是一种聚（ADP-核糖）聚合酶 （PARP） 抑制剂，适用于：

1、胚系 BRCA 突变（gBRCAm）、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌

本品单药适用于治疗携带致病性或疑似致病性胚系乳腺癌易感基因（BRCA）突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

2、HRR 基因突变转移性前列腺癌

本品联合恩扎卢胺适用于治疗符合以下条件的成人患者： 

1）经 FDA 授权检测证实存在同源重组修复（HRR）基因突变的转移性雄激素通路调节抵抗型（mAPMR）前列腺癌。 

2）经 FDA 授权检测证实存在同源重组修复（HRR）基因突变的转移性雄激素通路调节初治 / 敏感型（mAPMN/S）前列腺癌。

【药物相互作用】

其他药物对本品的影响

P - 糖蛋白（P-gp）抑制剂的影响

乳腺癌：

避免本品与下列 P-gp 抑制剂合用：伊曲康唑、胺碘酮、卡维地洛、克拉霉素、维拉帕米。若无法避免本品与上述 P-gp 抑制剂合用，下调本品剂量。停用该 P-gp 抑制剂后，上调本品剂量。本品与上述 P-gp 抑制剂合用会升高本品血药浓度，可能增加不良反应风险。当本品与其他 P-gp 抑制剂合用时，监测不良反应是否加重，并按照不良反应相关推荐方案调整剂量。

HRR 基因突变 mAPMR 及 mAPMN/S 前列腺癌：

本品联合恩扎卢胺给药时，P-gp 抑制剂合用对他拉唑帕利药物暴露量的影响尚未开展研究。当本品与 P-gp 抑制剂合用时，监测患者不良反应是否加重，并按照不良反应相关推荐方案调整剂量。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂的影响：

当本品与 BCRP 抑制剂合用时，监测患者不良反应是否加重，并按照不良反应相关推荐方案调整剂量。本品与 BCRP 抑制剂合用可能升高他拉唑帕利暴露量，进而增加不良反应风险。