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首个口服TRK抑制剂，是专门用于治疗具有NTRK基因融合肿瘤的泛瘤种精准靶向治疗药物。拉罗替尼在TRK融合的成人和儿童肿瘤患者，包括中枢神经系统（CNS）肿瘤中均显示出高效和持久的应答。
【适应症】
拉罗替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗患有以下实体瘤的成人和儿童患者：
■ 具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且无已知获得性耐药突变
■ 转移性或手术切除可能导致严重的发病率
■ 没有令人满意的替代治疗或治疗后有进展。
【推荐剂量】
根据NTRK基因融合的情况选择患者进行拉罗替尼治疗。
■ 体表面积至少为1.0平方米的成人和儿童患者的推荐剂量：100mg口服，每日两次。
■ 体表面积小于1.0平方米的儿童患者的推荐剂量：100 mg/㎡，每日两次。
【不良反应】
拉罗替尼最常见的药物不良反应（≥20%）按频率递减顺序依次为ALT升高（31%）、AST升高（29%）、呕吐（29%）、便秘（28%）、疲劳（26%） 、恶心 (25%)、贫血 (24%)、头晕 (23%) 和肌痛 (20%)。
【服用方法】
■ 拉罗替尼以胶囊或口服溶液的形式提供，具有等效的口服生物利用度，并且可以互换使用。
■ 胶囊可与或不与食物同服，不要咀嚼或压碎胶囊，请用清水吞下整个胶囊。持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
■ 如果错过剂量，患者不应同时服用两剂以弥补错过的剂量。患者应在下一个预定时间服用下一剂。如果患者服药后呕吐，患者不应服用额外剂量以弥补呕吐。
■ 口服溶液可随餐或不随餐服用，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁一起服用。口服溶液应使用 1 mL 或 5 mL 容量的口服注射器口服给药，或使用鼻胃管经肠给药。
- 对于低于 1 mL 的剂量，应使用 1 mL 口服注射器。计算的剂量体积应四舍五入至最接近的 0.1 mL。
- 对于 1 mL 或更高的剂量，应使用 5 mL 口服注射器。剂量体积应精确到 0.2 mL。
- 如果通过鼻胃管给药，拉罗替尼不应与喂养配方食物混合。与喂养配方食物混合可能导致管堵塞。
【推荐剂量】
根据NTRK基因融合的情况选择患者进行拉罗替尼治疗。
■ 体表面积至少为1.0平方米的成人和儿童患者的推荐剂量：100mg口服，每日两次。
■ 体表面积小于1.0平方米的儿童患者的推荐剂量：100 mg/㎡，每日两次。
【剂量调整】
■ 对于所有 2 级不良反应，继续给药可能是合适的，但建议密切监测以确保毒性不会恶化。出现 2 级 ALT 和/或 AST 升高的患者，应在观察 2 级毒性后每 1 至 2 周进行一次系列实验室评估，直至解决以确定是否需要中断或减少剂量。
■ 对于 3 级或 4 级不良反应：
- 应暂停拉罗替尼，直至不良反应消退或改善至基线或 1 级。如果在 4 周内消退，则在下一次剂量调整时恢复。
- 如果不良反应在 4 周内未解决，应永久停用拉罗替尼。
a每天两次 25 mg/m² 的儿科患者应保持此剂量，即使在治疗期间体表面积变得更大 1.0 m²。在第三次剂量修改时，最大剂量应为 25 mg/m²，每天两次。
注：三次剂量调整后不能耐受的患者应永久停用拉罗替尼。
【服用方法】
■ 拉罗替尼以胶囊或口服溶液的形式提供，具有等效的口服生物利用度，并且可以互换使用。
■ 胶囊可与或不与食物同服，不要咀嚼或压碎胶囊，请用清水吞下整个胶囊。持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
■ 如果错过剂量，患者不应同时服用两剂以弥补错过的剂量。患者应在下一个预定时间服用下一剂。如果患者服药后呕吐，患者不应服用额外剂量以弥补呕吐。
■ 口服溶液可随餐或不随餐服用，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁一起服用。口服溶液应使用 1 mL 或 5 mL 容量的口服注射器口服给药，或使用鼻胃管经肠给药。
- 对于低于 1 mL 的剂量，应使用 1 mL 口服注射器。计算的剂量体积应四舍五入至最接近的 0.1 mL。
- 对于 1 mL 或更高的剂量，应使用 5 mL 口服注射器。剂量体积应精确到 0.2 mL。
- 如果通过鼻胃管给药，拉罗替尼不应与喂养配方食物混合。与喂养配方食物混合可能导致管堵塞。
拉罗替尼最常见的药物不良反应（≥20%）按频率递减顺序依次为ALT升高（31%）、AST升高（29%）、呕吐（29%）、便秘（28%）、疲劳（26%） 、恶心 (25%)、贫血 (24%)、头晕 (23%) 和肌痛 (20%)。
跨肿瘤类型的功效
拉罗替尼的益处已在单臂试验中得到证实，该试验涵盖了相对较小的肿瘤表现出NTRK基因融合的患者样本。基于在有限数量的肿瘤类型中的总体反应率和反应持续时间，已经显示了拉罗替尼的有利效果。根据肿瘤类型以及伴随的遗传改变，效果可能在数量上有所不同。由于这些原因，拉罗替尼仅应在没有确定临床益处的治疗方案或此类治疗方案已用尽（即没有令人满意的治疗方案）的情况下使用。
神经系统反应
接受拉罗替尼的患者报告了包括头晕、步态障碍和感觉异常在内的神经系统反应。大多数神经系统反应发生在治疗的前三个月内。根据这些症状的严重程度和持续性，应考虑暂停、减少或停止拉罗替尼给药。
转氨酶升高
接受拉罗替尼 的患者报告了 ALT 和 AST 升高。大多数 ALT 和 AST 增加发生在治疗的前 3 个月。
应在首次给药前和治疗前 3 个月每月监测肝功能，包括 ALT 和 AST 评估，然后在治疗期间定期监测，对出现转氨酶升高的患者进行更频繁的检测。根据严重程度扣留或永久停用拉罗替尼。如果暂停，应在恢复时修改拉罗替尼剂量。
与 CYP3A4/P-gp 诱导剂共同给药
由于暴露减少的风险，避免将强或中度 CYP3A4/P-gp 诱导剂与拉罗替尼共同给药。
女性和男性的避孕措施
育龄妇女在服用拉罗替尼时必须使用高效避孕措施，并在停止治疗后至少一个月。
在使用拉罗替尼治疗期间和最终剂量后至少一个月内，应建议具有生育潜力的男性与具有生育潜力的非孕妇伴侣使用高效避孕措施。
【适应症】
拉罗替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗患有以下实体瘤的成人和儿童患者：
■ 具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且无已知获得性耐药突变
■ 转移性或手术切除可能导致严重的发病率
■ 没有令人满意的替代治疗或治疗后有进展。
其他药物对拉罗替尼的影响
CYP3A、P-gp 和 BCRP 抑制剂对拉罗替尼的影响
拉罗替尼是细胞色素 P450 (CYP) 3A、P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的底物。拉罗替尼与强效 CYP3A 抑制剂、P-gp 和 BCRP 抑制剂（例如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、木桃霉素、伏立康唑或葡萄柚）共同给药可能会增加拉罗替尼的血浆浓度（见第 4.2 节）。
健康成人受试者的临床数据表明，单次 100 mg 拉罗替尼 剂量与伊曲康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂和 P-gp 和 BCRP 抑制剂）200 mg， 每天一次，共给药 7 天可使拉罗替尼的C max和 AUC分别增加 2.8 倍和 4.3 倍。
健康成人受试者的临床数据表明，单次 100 mg 拉罗替尼剂量与单次剂量 600 mg 利福平（一种 P-gp 和 BCRP 抑制剂）的共同给药分别增加拉罗替尼的 C max和 AUC 1.8 倍和 1.7 倍。
CYP3A 和 P-gp 诱导剂对 拉罗替尼的影响
拉罗替尼与强或中度 CYP3A 和 P-gp 诱导剂（如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平或圣约翰草）共同给药可能会降低拉罗替尼血浆浓度，应避免（见第 4.4 节）。
健康成人受试者的临床数据表明，单次 100 mg 拉罗替尼剂量与利福平（一种强效 CYP3A 和 P-gp 诱导剂）600 mg 每天一次共给药 11 天，可使拉罗替尼的 C max和 AUC分别降低 71% 和 81%。没有关于中度诱导剂作用的临床数据，但预计拉罗替尼暴露会减少。
拉罗替尼对其他药物的影响
拉罗替尼对 CYP3A 底物的影响
健康成人受试者的临床数据表明，与单独使用咪达唑仑相比，拉罗替尼（100 mg，每天两次，共 10 天）的共同给药使口服咪达唑仑的 C max和 AUC 增加了 1.7 倍，这表明拉罗替尼是 CYP3A 的弱抑制剂。
服用拉罗替尼的患者同时使用治疗范围窄的 CYP3A 底物（如阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司或他克莫司）时要谨慎。如果服用拉罗替尼的患者需要同时使用这些治疗范围窄的 CYP3A 底物，由于不良反应可能需要减少 CYP3A 底物的剂量。
拉罗替尼对 CYP2B6 底物的影响
体外研究表明拉罗替尼可诱导 CYP2B6。拉罗替尼与 CYP2B6 底物（例如安非他酮、依非韦伦）的共同给药可能会减少它们的暴露。
拉罗替尼对其他转运体底物的影响
体外研究表明拉罗替尼是 OATP1B1 的抑制剂。尚未进行临床研究来研究与 OATP1B1 底物的相互作用。因此，不能排除 拉罗替尼与 OATP1B1 底物（例如缬沙坦、他汀类药物）的共同给药是否会增加它们的暴露量。
拉罗替尼 对 PXR 调节酶底物的影响
体外研究表明，拉罗替尼是 PXR 调节酶（例如 CYP2C 家族和 UGT）的弱诱导剂。拉罗替尼与 CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 底物（如瑞格列奈、华法林、甲苯磺丁脲或奥美拉唑）共同给药可能会减少它们的暴露。
激素避孕药
目前尚不清楚拉罗替尼是否会降低全身性激素避孕药的有效性。因此，应建议使用全身作用激素避孕药的女性添加屏障方法。
